引用本文： 雷證, 羅吉, 陳冬菊, 陳琴, 楊浩, 王波, 張遠軍. 體外膜氧合治療H5N6重癥禽流感患者一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2025, 24(1): 51-53. doi: 10.7507/1671-6205.202403041 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）對于急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者是一項重要的生命支持技術[1]。H5N6病毒具有較高的致死率[2]，如并發多種細菌及真菌感染，會導致治療難度急劇增加。本文總結我科成功救治的1例人感染H5N6禽流感的診治經過和臨床特點，分析其診治經驗。
1 臨床資料
患者女，59歲，因“反復咳嗽4+天，加重伴呼吸困難1天”于2023年11月29日入住資陽市中心醫院急診重癥監護病房（emergency intensive care unit，EICU），胸部CT提示雙肺多發斑狀密度增高影、磨玻璃影及實變影（圖1a）。血氣分析（吸氧61%）：pH 7.366、PCO2 19.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、PO2 49.5 mm Hg、乳酸7.1 mmol/L。既往病史：2周前有市場接觸禽類（雞），有結核接觸史，有10年風濕性關節炎、5年甲亢病史、4年高血壓、糖尿病病史、2個月的肝硬化脾大病史。入院診斷：① 重癥肺炎；② 重度ARDS；③ I型呼吸衰竭；④ 心房顫動；⑤ 肝硬化；⑥ 高血壓病；⑦ 2型糖尿病；⑧ 甲亢。肺泡灌洗液外送二代測序（next-generation sequencing，NGS）查找病原學證據，當日痰聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）結果示甲流陽性，給予奧司他韋75 mg bid抗病毒治療。
圖1
患者胸部CT檢查像
a. 入院胸部CT（2023-11-29）：雙肺多發斑狀密度增高影、磨玻璃影及實變影；b. 胸部CT（2023-12-10）：患者病情加重，雙肺多發斑片狀密度增高影、實變影、滲出增加；c. 胸部CT（2023-12-16）：患者病情控制，影像學表現明顯好轉。
經過上述治療，患者病情仍持續加重，呼吸機支持力度高［吸氧濃度100%，潮氣量330 mL，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼吸15次/min］，氧飽和度維持在80%左右，氧合指數<80 mm Hg超過6 h，pH<7.25。11月30日給予患者ECMO輔助治療，初始參數如圖2e，氧飽和度上升至100%，病情稍穩定后轉入ICU繼續治療。
圖2
患者住院期間胸部X線片資料、治療ECMO相關參數以及抗H5N6方案
a. 2024-12-01胸片；b. 2024-12-05胸片；c. 2024-12-09胸片；d. 2024-12-19胸片；e. 治療方案。
患者入科后給予鎮痛、鎮靜、肌松，因暫無病原學證據，經驗性抗生素全覆蓋（泰能聯合拜復樂、萬古、威凡）抗感染，預防血栓，抑酸護胃、維持水電解質及酸堿平衡，加強痰液引流、營養支持等治療。12月1日NGS結果（表1）：H5N6病毒、結核分枝桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌混合感染。因H5N6病毒序列數高（1 240 786），使用瑪巴洛沙韋片40 mg qd治療；抗結核治療：HRE方案（異煙肼0.3 g qd +利福平0.45 g qd +乙胺丁醇0.5 g qd）及二線莫西沙星0.4 g qd方案；抗細菌治療：泰能+萬古霉素+莫西沙星方案；患者白細胞介素（interleukin，IL）-6>5 000 pg/mL、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP） 179.2 mg/L，使用地塞米松（5 mg qd×3d）抗炎。12月5日患者病情好轉，氧合指數>200 mm Hg，逐漸下調ECMO支持參數，IL-6、CRP等明顯下降停用激素治療。
表1
兩次肺泡灌洗液NGS結果
12月9日患者再次出現休克，血管活性藥物劑量增加，聯合氫化可的松（200 mg/d×3 d）改善血管張力。床旁胸部X線片（圖2c）示雙肺感染灶增加，氧合指數<150 mm Hg，再次提高ECMO的支持力度。第二次NGS結果（表1）：H5N6序列數（131 160）。加用一次瑪巴洛沙韋片40 mg治療，另發現陰溝腸桿菌復合群、白色念珠菌為優勢菌株，加用阿米卡星抗G–桿菌、卡泊芬凈抗真菌治療。12月10日患者胸部CT（圖1b）示雙肺滲出嚴重合并肺水腫可能性大，氧合指數持續下降（<100 mm Hg），行床旁連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療，液體負平衡。因甲流cT值高且真菌序列數高，且肝功能損傷，停用利福平注射液，繼續異煙肼、乙胺丁醇抗結核治療，因QT間期延長，停用莫西沙星，痰涂片G+陽性球菌較多，使用利奈唑胺抗感染治療。12月17日，患者低氧得以糾正，胸部X線片明顯好轉，氧合指數>250 mm Hg，于08∶30順利拔除VV-ECMO。12月24日患者順利脫掉呼吸機，繼續對癥支持治療（抗細菌、抗結核、康復、營養）。1月2日，患者病情穩定，綜合評估后轉入呼吸與危重癥醫學科繼續治療。
2 討論
H5N6亞型禽流感病毒為近年流行的H5譜系病毒，國內報道的H5N6禽流感病例多為重癥病例[3]，截至2023年12月14日，已在全球范圍內造成88例人類感染和41例死亡病例[4]。人感染H5N6高致病性禽流感重癥病例多為重癥肺炎并發全身多臟器功能衰竭，是其死亡的主要因素[5]。鑒于快速進展的ARDS和嚴重低氧狀態（氧合指數82.5 mm Hg），本例患者立即給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，持續機械通氣6 h后氧合仍不能維持，經氣道吸出淡血性痰液，行氣道壓力釋放通氣無效果后，采用保護性肺通氣策略聯合俯臥位通氣，氧合仍無明顯好轉，為此啟用ECMO輔助治療。ECMO作為替代方案，通過向組織輸送氧氣來支持氣體交換和全身代謝需求，能降低呼吸機的支持力度，提高氧合和清除CO2，為患者過渡到適宜呼吸機輔助狀態爭取時間[6]。
患者治療的首要矛盾是病毒性肺炎，選擇合適的抗病毒藥物并經過多輪抗病毒治療后，病毒載量才有明顯下降，因此早期肺部進展考慮病毒性肺炎所致。本例患者已錯過奧司他韋治療禽流感的最佳治療時間窗（48 h內）[7]，故在住院后使用奧司他韋的效果差，而病毒載量高（1 240 786），為此使用新型流感病毒聚合酶PA抑制劑瑪巴洛沙韋。研究發現瑪巴洛沙韋可快速降低H5N6病毒數量，能作為人H5N6禽流感重癥治療的重要選擇之一[8]。此患者首次使用瑪巴洛沙韋40 mg后病毒載量明顯下降，但序列數仍高（131 160）。目前建議瑪巴洛沙韋使用1次即可較好控制禽流感病毒感染，但考慮到病情危重，胸部CT提示肺部影像學改善不明顯，經過全院多學科會診后決定在12月9日再次使用瑪巴洛沙韋40 mg，這與關文達等人報道的案例類似[8]。全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是導致該患者病情危重的原因之一，高病毒載量誘發的SIRS是人禽流感的關鍵病理生理過程[9]。在本例患者中，炎癥因子IL-6、CRP等持續升高，對于危重癥H5N6人禽流感患者，瑪巴洛沙韋可有效快速降低病毒載量和炎癥細胞因子水平[8]。本例病毒中位排毒時間為21天，使用瑪巴洛沙韋聯合奧司他韋，最終病毒轉陰，證明該治療方案是可行的。
次要矛盾在于患者合并的復雜感染，病毒性肺炎常常合并真菌及多種細菌感染。本例病患第一次NGS提示鮑曼不動桿菌、皮特不動桿菌及肺炎克雷伯桿菌感染，我們采取泰能+萬古霉素+莫西沙星全覆蓋抗感染治療。此外，患者結核序列數高，在免疫力降低的情況下，不排除結核繁殖活躍的可能性，因此早期同時進行了干預。病程中期患者肝功能受損，同時12月10日第二次肺泡灌洗液NGS未查見結核分枝桿菌，有高序列數的陰溝腸桿菌復合群及白色念珠菌等，且復查病毒載量仍高，考慮抗結核藥物對抗病毒藥物及肝功能的影響，因此停用了利福平、莫西沙星，另加用阿米卡星抗G–桿菌、卡泊芬凈抗真菌治療。此外，痰涂片見較多G+球菌，加用利奈唑胺兼顧抗陽性菌、抗結核治療。在此期間患者出現了嚴重的低氧血癥，CT見雙肺滲出嚴重，考慮合并肺水腫，并且因為患者的低免疫狀態造成患者整體抗感染難度及時長比普通重癥肺炎患者長、合并用藥選擇難度高，我們再次提高了ECMO支持參數，并行CRRT治療及其他輔助藥物治療，最終嚴重的肺部感染得到控制。該患者于1月2日成功轉出ICU，繼續對癥支持治療。總之，在本案例的治療過程中，分為不同階段針對性治療是成功救治該患者生命的重要原因之一。
綜上，H5N6禽流感病毒感染導致的ARDS患者中使用ECMO治療是有效可行的，需早期、足量、足療程的抗病毒、抗細菌、應用激素、抗休克、保護性機械通氣策略、器官功能支持、康復等綜合治療以改善患者病情，這是本例成功救治案例的關鍵。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）對于急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者是一項重要的生命支持技術[1]。H5N6病毒具有較高的致死率[2]，如并發多種細菌及真菌感染，會導致治療難度急劇增加。本文總結我科成功救治的1例人感染H5N6禽流感的診治經過和臨床特點，分析其診治經驗。
1 臨床資料
患者女，59歲，因“反復咳嗽4+天，加重伴呼吸困難1天”于2023年11月29日入住資陽市中心醫院急診重癥監護病房（emergency intensive care unit，EICU），胸部CT提示雙肺多發斑狀密度增高影、磨玻璃影及實變影（圖1a）。血氣分析（吸氧61%）：pH 7.366、PCO2 19.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、PO2 49.5 mm Hg、乳酸7.1 mmol/L。既往病史：2周前有市場接觸禽類（雞），有結核接觸史，有10年風濕性關節炎、5年甲亢病史、4年高血壓、糖尿病病史、2個月的肝硬化脾大病史。入院診斷：① 重癥肺炎；② 重度ARDS；③ I型呼吸衰竭；④ 心房顫動；⑤ 肝硬化；⑥ 高血壓病；⑦ 2型糖尿病；⑧ 甲亢。肺泡灌洗液外送二代測序（next-generation sequencing，NGS）查找病原學證據，當日痰聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）結果示甲流陽性，給予奧司他韋75 mg bid抗病毒治療。
圖1
患者胸部CT檢查像
a. 入院胸部CT（2023-11-29）：雙肺多發斑狀密度增高影、磨玻璃影及實變影；b. 胸部CT（2023-12-10）：患者病情加重，雙肺多發斑片狀密度增高影、實變影、滲出增加；c. 胸部CT（2023-12-16）：患者病情控制，影像學表現明顯好轉。
經過上述治療，患者病情仍持續加重，呼吸機支持力度高［吸氧濃度100%，潮氣量330 mL，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），呼吸15次/min］，氧飽和度維持在80%左右，氧合指數<80 mm Hg超過6 h，pH<7.25。11月30日給予患者ECMO輔助治療，初始參數如圖2e，氧飽和度上升至100%，病情稍穩定后轉入ICU繼續治療。
圖2
患者住院期間胸部X線片資料、治療ECMO相關參數以及抗H5N6方案
a. 2024-12-01胸片；b. 2024-12-05胸片；c. 2024-12-09胸片；d. 2024-12-19胸片；e. 治療方案。
患者入科后給予鎮痛、鎮靜、肌松，因暫無病原學證據，經驗性抗生素全覆蓋（泰能聯合拜復樂、萬古、威凡）抗感染，預防血栓，抑酸護胃、維持水電解質及酸堿平衡，加強痰液引流、營養支持等治療。12月1日NGS結果（表1）：H5N6病毒、結核分枝桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌混合感染。因H5N6病毒序列數高（1 240 786），使用瑪巴洛沙韋片40 mg qd治療；抗結核治療：HRE方案（異煙肼0.3 g qd +利福平0.45 g qd +乙胺丁醇0.5 g qd）及二線莫西沙星0.4 g qd方案；抗細菌治療：泰能+萬古霉素+莫西沙星方案；患者白細胞介素（interleukin，IL）-6>5 000 pg/mL、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP） 179.2 mg/L，使用地塞米松（5 mg qd×3d）抗炎。12月5日患者病情好轉，氧合指數>200 mm Hg，逐漸下調ECMO支持參數，IL-6、CRP等明顯下降停用激素治療。
表1
兩次肺泡灌洗液NGS結果
12月9日患者再次出現休克，血管活性藥物劑量增加，聯合氫化可的松（200 mg/d×3 d）改善血管張力。床旁胸部X線片（圖2c）示雙肺感染灶增加，氧合指數<150 mm Hg，再次提高ECMO的支持力度。第二次NGS結果（表1）：H5N6序列數（131 160）。加用一次瑪巴洛沙韋片40 mg治療，另發現陰溝腸桿菌復合群、白色念珠菌為優勢菌株，加用阿米卡星抗G–桿菌、卡泊芬凈抗真菌治療。12月10日患者胸部CT（圖1b）示雙肺滲出嚴重合并肺水腫可能性大，氧合指數持續下降（<100 mm Hg），行床旁連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療，液體負平衡。因甲流cT值高且真菌序列數高，且肝功能損傷，停用利福平注射液，繼續異煙肼、乙胺丁醇抗結核治療，因QT間期延長，停用莫西沙星，痰涂片G+陽性球菌較多，使用利奈唑胺抗感染治療。12月17日，患者低氧得以糾正，胸部X線片明顯好轉，氧合指數>250 mm Hg，于08∶30順利拔除VV-ECMO。12月24日患者順利脫掉呼吸機，繼續對癥支持治療（抗細菌、抗結核、康復、營養）。1月2日，患者病情穩定，綜合評估后轉入呼吸與危重癥醫學科繼續治療。
2 討論
H5N6亞型禽流感病毒為近年流行的H5譜系病毒，國內報道的H5N6禽流感病例多為重癥病例[3]，截至2023年12月14日，已在全球范圍內造成88例人類感染和41例死亡病例[4]。人感染H5N6高致病性禽流感重癥病例多為重癥肺炎并發全身多臟器功能衰竭，是其死亡的主要因素[5]。鑒于快速進展的ARDS和嚴重低氧狀態（氧合指數82.5 mm Hg），本例患者立即給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，持續機械通氣6 h后氧合仍不能維持，經氣道吸出淡血性痰液，行氣道壓力釋放通氣無效果后，采用保護性肺通氣策略聯合俯臥位通氣，氧合仍無明顯好轉，為此啟用ECMO輔助治療。ECMO作為替代方案，通過向組織輸送氧氣來支持氣體交換和全身代謝需求，能降低呼吸機的支持力度，提高氧合和清除CO2，為患者過渡到適宜呼吸機輔助狀態爭取時間[6]。
患者治療的首要矛盾是病毒性肺炎，選擇合適的抗病毒藥物并經過多輪抗病毒治療后，病毒載量才有明顯下降，因此早期肺部進展考慮病毒性肺炎所致。本例患者已錯過奧司他韋治療禽流感的最佳治療時間窗（48 h內）[7]，故在住院后使用奧司他韋的效果差，而病毒載量高（1 240 786），為此使用新型流感病毒聚合酶PA抑制劑瑪巴洛沙韋。研究發現瑪巴洛沙韋可快速降低H5N6病毒數量，能作為人H5N6禽流感重癥治療的重要選擇之一[8]。此患者首次使用瑪巴洛沙韋40 mg后病毒載量明顯下降，但序列數仍高（131 160）。目前建議瑪巴洛沙韋使用1次即可較好控制禽流感病毒感染，但考慮到病情危重，胸部CT提示肺部影像學改善不明顯，經過全院多學科會診后決定在12月9日再次使用瑪巴洛沙韋40 mg，這與關文達等人報道的案例類似[8]。全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是導致該患者病情危重的原因之一，高病毒載量誘發的SIRS是人禽流感的關鍵病理生理過程[9]。在本例患者中，炎癥因子IL-6、CRP等持續升高，對于危重癥H5N6人禽流感患者，瑪巴洛沙韋可有效快速降低病毒載量和炎癥細胞因子水平[8]。本例病毒中位排毒時間為21天，使用瑪巴洛沙韋聯合奧司他韋，最終病毒轉陰，證明該治療方案是可行的。
次要矛盾在于患者合并的復雜感染，病毒性肺炎常常合并真菌及多種細菌感染。本例病患第一次NGS提示鮑曼不動桿菌、皮特不動桿菌及肺炎克雷伯桿菌感染，我們采取泰能+萬古霉素+莫西沙星全覆蓋抗感染治療。此外，患者結核序列數高，在免疫力降低的情況下，不排除結核繁殖活躍的可能性，因此早期同時進行了干預。病程中期患者肝功能受損，同時12月10日第二次肺泡灌洗液NGS未查見結核分枝桿菌，有高序列數的陰溝腸桿菌復合群及白色念珠菌等，且復查病毒載量仍高，考慮抗結核藥物對抗病毒藥物及肝功能的影響，因此停用了利福平、莫西沙星，另加用阿米卡星抗G–桿菌、卡泊芬凈抗真菌治療。此外，痰涂片見較多G+球菌，加用利奈唑胺兼顧抗陽性菌、抗結核治療。在此期間患者出現了嚴重的低氧血癥，CT見雙肺滲出嚴重，考慮合并肺水腫，并且因為患者的低免疫狀態造成患者整體抗感染難度及時長比普通重癥肺炎患者長、合并用藥選擇難度高，我們再次提高了ECMO支持參數，并行CRRT治療及其他輔助藥物治療，最終嚴重的肺部感染得到控制。該患者于1月2日成功轉出ICU，繼續對癥支持治療。總之，在本案例的治療過程中，分為不同階段針對性治療是成功救治該患者生命的重要原因之一。
綜上，H5N6禽流感病毒感染導致的ARDS患者中使用ECMO治療是有效可行的，需早期、足量、足療程的抗病毒、抗細菌、應用激素、抗休克、保護性機械通氣策略、器官功能支持、康復等綜合治療以改善患者病情，這是本例成功救治案例的關鍵。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
