引用本文： 顧問, 談芙蓉, 仇亞莉, 許楨, 劉倩, 王麗飛. 貓毛導致的年輕患者重癥支氣管哮喘發作一例的治療與體會. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(11): 807-809. doi: 10.7507/1671-6205.202403055 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國呼吸與危重監護雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，臨床表現為反復發作的喘息、氣急，伴有或不伴有胸悶或咳嗽等癥狀。哮喘的常見危險因素包括吸煙、哮喘一級親屬、過敏性鼻炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、花粉癥、過敏性肺炎、伴發過敏性疾病和飼養寵物等[1]。接觸變應原是哮喘發病的重要誘因，常見變應原包括屋塵螨、蟑螂、霉菌、草花粉、動物皮毛等。貓毛是一種常見，但卻容易被忽視的致敏原。本文報告1例貓毛導致年輕患者重癥支氣管哮喘急性發作的診治過程及發展規律，以期為同類型病例的診斷和治療提供參考。
1 病歷資料
患者男，21歲，因“反復咳嗽、胸悶、氣喘2年余，加重3天”于2024年1月29日入院，參考2023年哮喘診斷標準[2-3]，患者入院診斷支氣管哮喘急性發作期（危重）。患者2年前開始反復出現咳嗽、胸悶、氣喘，在當地醫院曾診斷“支氣管哮喘”，平時予沙丁胺醇（“萬托林”）吸入控制，3天前上訴癥狀較前明顯加重，2天內吸入2瓶“萬托林400 μg”，效果欠佳，仍有明顯胸悶、氣喘，在我院急診予“甲潑尼龍（40 mg/次，QD）對癥處理，效果一般，為進一步治療，收入住院。患者訴2年前（2022年）開始飼養寵物貓，初始為1只，至2024年1月29日共飼養12只寵物貓。幼年時有哮喘病史，5年前（2018年）首次發作蕁麻疹，此后時有發作。患者既往體質可。否認藥物過敏史。父母有“過敏性鼻炎”病史，否認其他家族性遺傳性疾病史。
入院查體：體溫37℃，心率120次/min，呼吸29次/min，血壓137/73 mm Hg（1mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，胸廓對稱，叩診呈清音，兩肺聞及廣泛呼氣相哮鳴音，兩肺未及明顯濕啰音；心律齊，心音正常；肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
入院時查急診血常規+超敏C反應蛋白：白細胞計數12.36×109/L↑，中性粒細胞百分比58.50%，中性粒細胞數7.23×109/L↑，血小板計數346×109/L。血氣分析：動脈血酸堿度7.34↓，PaCO2 43 mm Hg，PaO2 68 mm Hg↓，氧飽和度92%。心率120次/min，呼吸29次/min，血壓148/100 mm Hg。面罩吸氧，給予左氧氟沙星（0.5 g/次，QD），甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，QD）、孟魯司特鈉片（10 mg/次，1次/晚）解痙平喘等治療。治療后患者仍覺胸悶、氣喘，呼氣性呼吸困難，不能連詞成句，只能單字表達。查體：神志清，煩躁，端坐呼吸，兩肺聞及廣泛哮鳴音。病情危重，調整甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，Q12h），加用吸入用布地奈德混懸液（1 mg/次）聯合硫酸特布他林（5 mg，霧化吸入，Q12h）。治療后聽診兩肺聞及散在哮鳴音，較入院時有好轉。復查血氣分析：動脈血酸堿度7.40，PaCO2 39 mm Hg，PaO2 86 mm Hg，氧飽和度97%。完善變應原篩查（表1）：戶塵螨0.58，屋塵9.7，狗毛皮屑2.3，貓毛皮屑>100，總IgE>200，陽性質控帶>100。
表1
患者變應原檢測結果
入院后查自身抗體檢查陰性。常規肺功能示阻塞性肺通氣功能輕度障礙，最大通氣量輕度降低，支氣管舒張實驗陽性。降鈣素原檢測、腦鈉肽、凝血功能、傳染標志物八項、男性腫瘤標志物、糞便常規、尿常規、紅細胞沉降率、肝功能結果均正常，甲流、乙流、新冠核酸檢測、痰找結核菌、真菌D-葡聚糖檢測結果均為陰性。治療后患者胸悶、氣喘癥狀好轉，氧飽和度較前上升，監測指脈氧在96%以上。調整甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，QD），沙美特羅替卡松粉吸入劑（1泡/次，吸入，Q12h）。治療后患者精神好，咳嗽、咳痰輕，無咯血，無胸悶、氣喘。查體神志清，雙肺呼吸音粗，未聞及哮鳴音，予出院。出院后規律使用吸入藥物治療。
2 討論
在所有程度的支氣管哮喘疾病中，重度哮喘是導致哮喘患者殘疾和死亡的主要原因，雖然只占哮喘患者總體約5%～10%[4]，卻占用了很大一部分的衛生資源，給個體和社會都帶來極大的疾病負擔[5]。而重度哮喘又近半歸數于過敏性哮喘，同時全球也呈現出對常見吸入性過敏原敏感性增加的趨勢[6]。隨著寵物飼養的流行，動物皮屑已經成為僅次于塵螨和花粉、不容忽視的第三大過敏原，其中又以貓毛過敏最為常見[7]，據不完全統計全球貓毛過敏患者的比例已經高達1/5[8]。不同于其他變應原，探究貓毛變應原在接觸和致敏方面的特征和規律及內在機制是什么，以及進一步診治方法，對我們將來更好地預防和控制貓毛過敏性哮喘，甚至降低整個過敏性哮喘的患病率都存在重大意義。
對于過敏性疾病發病的分子機制，正如Strachan在1989年首次提出的一種免疫反應重定向“衛生假說”[9]，即由于現代社會中細菌病毒等感染機會的減少，導致免疫功能向過敏反應傾斜的現象，其特征表現為輔助性T細胞1型淋巴細胞（TH1細胞）向輔助性T細胞2型淋巴細胞（TH2細胞）的轉化，而TH2細胞將會啟動以過敏原特異性IgE水平升高為特征的過敏級聯反應，導致一系列的過敏癥狀產生。過敏性哮喘以“衛生假說”中的TH1細胞和TH2細胞的“免疫天平”為中心展開，當病原體等造成的感染減少時，天平將偏向于TH2細胞介導的免疫反應，觸發過敏級聯反應，此時機體生物標志物表現為過敏原特異性IgE的升高。貓毛通過兩大機制調節參與到這一“免疫天平”的調節，首先是貓毛過敏原Fel d1，它通過與IgE結合以劑量依賴的方式誘發過敏反應，對于Fel d1暴露劑量的研究集中在兩個閾值，分別是致敏閾值和耐受閾值，其中致敏閾值幫助解釋了無貓環境中的過敏現象，而高劑量的耐受閾值通過Treg細胞誘導天平向TH1細胞介導的免疫反應傾斜，抗體IgG和IgY與IgE競爭結合Fel d1的途徑實現抗過敏。另一個重要的機制則是內毒素，其參與了“免疫天平”的調節，以加大TH1細胞介導免疫反應比重的方式削減TH2細胞誘導的過敏反應。
貓毛參與這一機制的途徑是通過其中含有的致敏成分Fel d1[10]，通過與IgE結合誘導其介導的嗜堿性細胞脫顆粒致過敏反應。研究顯示，對貓和狗的致敏作用以劑量依賴的方式和接觸貓有關[11]，貓過敏原與致敏率以及哮喘癥狀正相關[12]。有趣的是，最近一項針對青少年的研究顯示，大多數對貓敏感的人并沒有和貓生活在一起[13]。同時，一個非常著名的例子是，1974年就已經消滅貓的克里斯塔達庫尼亞島，1999年的環境檢測中仍然發現了貓過敏原的存在，并且觀察到人口中致敏現象的繼續發生[14]。后續許多學者將其歸因于衣物上攜帶的貓過敏原，因為這些皮屑顆粒可以在空氣中懸浮幾天，同時附著在其他物質上從一處轉移到另一處，這暗示了貓過敏原的無處不在，以及致敏閾值的存在。一項對于美國家庭中貓過敏原水平的研究表明在美國家庭灰塵中Fel d1的平均水平在4.73 lg/g[15]，而另一項研究指出敏感所需的Fel d1粉塵水平范圍為4～20 lg/g[16]。顯然，普通家庭中的貓過敏原水平足以使遺傳易感的敏感個體并引起癥狀。
同樣是閾值，學界關注的另一焦點—Fel d1的耐受閾值，為過敏原特異性免疫治療（AIT）提供了一條可行的方案。有學者認為，耐受誘導可能發生在>20 lg/g，免疫反應將以IgG4對Fel d1的反應為特征，而不是顯性的IgE反應[17]。通過與IgE直接競爭過敏原結合，IgG相關的封閉抗體被認為可以通過抑制過敏原誘導的嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放炎癥介質，從而防止早期過敏反應的發生[18]。研究發現將雞蛋的抗Fel d1 IgY抗體摻入貓糧中，可有效地中和貓唾液中的Fel d1，顯著地減少空氣中的貓過敏原[19]。綜合來看，兩種方法都是利用了大劑量其他抗體與IgE進行競爭結合Fel d1，從而阻斷過敏反應的反應鏈，致使耐受產生。臨床上已經證實了單獨阻斷Fel d 1可以顯著改善大多數貓過敏患者的癥狀，因此繼續深入地研究Fel d1的致敏機制有利于免疫治療的進一步發展[20]。
部分研究認為這樣的耐受現象同樣發生在生命早期的接觸，通過干預TH1細胞和TH2細胞的平衡，實現對過敏反應的保護性影響。高劑量的Fel d1可以在生命早期誘導調節性T細胞（Treg細胞），以此途徑抑制TH2細胞對其他過敏原的反應，使免疫的天平偏向TH1細胞[17]。此外，農村與城市兒童對貓毛暴露的相反影響結果也引出了第二個重要的免疫機制—內毒素的作用，研究顯示與動物接觸會使兒童暴露于高水平的細菌內毒素[9]，內毒素通過脂多糖部分作為有效的免疫刺激分子，借助脂多糖耐受的現象[21]，降低機體對貓毛的敏感性。部分研究認為內毒素同樣干預了“衛生假說”的TH細胞平衡，在較低和更頻繁的內毒素劑量下，免疫天平更傾斜于TH1的免疫反應，致使TH2介導的過敏反應減少[22]。當然，和Fel d1一樣，內毒素的作用同樣也受眾多因素影響，主要包括接觸劑量以及接觸時間，目前普遍依然認為早期的暴露與致敏的關系是環境因素和遺傳易感性共同作用的結果[22]。
綜上所述，貓毛致敏性哮喘仍然是當下十分值得關注的課題，深入了解其發病的機制以及影響因素，有利于進一步增進對此疾病的認識，同時促進更多有效治療措施的開展。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
支氣管哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征的異質性疾病，臨床表現為反復發作的喘息、氣急，伴有或不伴有胸悶或咳嗽等癥狀。哮喘的常見危險因素包括吸煙、哮喘一級親屬、過敏性鼻炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、花粉癥、過敏性肺炎、伴發過敏性疾病和飼養寵物等[1]。接觸變應原是哮喘發病的重要誘因，常見變應原包括屋塵螨、蟑螂、霉菌、草花粉、動物皮毛等。貓毛是一種常見，但卻容易被忽視的致敏原。本文報告1例貓毛導致年輕患者重癥支氣管哮喘急性發作的診治過程及發展規律，以期為同類型病例的診斷和治療提供參考。
1 病歷資料
患者男，21歲，因“反復咳嗽、胸悶、氣喘2年余，加重3天”于2024年1月29日入院，參考2023年哮喘診斷標準[2-3]，患者入院診斷支氣管哮喘急性發作期（危重）。患者2年前開始反復出現咳嗽、胸悶、氣喘，在當地醫院曾診斷“支氣管哮喘”，平時予沙丁胺醇（“萬托林”）吸入控制，3天前上訴癥狀較前明顯加重，2天內吸入2瓶“萬托林400 μg”，效果欠佳，仍有明顯胸悶、氣喘，在我院急診予“甲潑尼龍（40 mg/次，QD）對癥處理，效果一般，為進一步治療，收入住院。患者訴2年前（2022年）開始飼養寵物貓，初始為1只，至2024年1月29日共飼養12只寵物貓。幼年時有哮喘病史，5年前（2018年）首次發作蕁麻疹，此后時有發作。患者既往體質可。否認藥物過敏史。父母有“過敏性鼻炎”病史，否認其他家族性遺傳性疾病史。
入院查體：體溫37℃，心率120次/min，呼吸29次/min，血壓137/73 mm Hg（1mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，胸廓對稱，叩診呈清音，兩肺聞及廣泛呼氣相哮鳴音，兩肺未及明顯濕啰音；心律齊，心音正常；肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。
入院時查急診血常規+超敏C反應蛋白：白細胞計數12.36×109/L↑，中性粒細胞百分比58.50%，中性粒細胞數7.23×109/L↑，血小板計數346×109/L。血氣分析：動脈血酸堿度7.34↓，PaCO2 43 mm Hg，PaO2 68 mm Hg↓，氧飽和度92%。心率120次/min，呼吸29次/min，血壓148/100 mm Hg。面罩吸氧，給予左氧氟沙星（0.5 g/次，QD），甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，QD）、孟魯司特鈉片（10 mg/次，1次/晚）解痙平喘等治療。治療后患者仍覺胸悶、氣喘，呼氣性呼吸困難，不能連詞成句，只能單字表達。查體：神志清，煩躁，端坐呼吸，兩肺聞及廣泛哮鳴音。病情危重，調整甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，Q12h），加用吸入用布地奈德混懸液（1 mg/次）聯合硫酸特布他林（5 mg，霧化吸入，Q12h）。治療后聽診兩肺聞及散在哮鳴音，較入院時有好轉。復查血氣分析：動脈血酸堿度7.40，PaCO2 39 mm Hg，PaO2 86 mm Hg，氧飽和度97%。完善變應原篩查（表1）：戶塵螨0.58，屋塵9.7，狗毛皮屑2.3，貓毛皮屑>100，總IgE>200，陽性質控帶>100。
表1
患者變應原檢測結果
入院后查自身抗體檢查陰性。常規肺功能示阻塞性肺通氣功能輕度障礙，最大通氣量輕度降低，支氣管舒張實驗陽性。降鈣素原檢測、腦鈉肽、凝血功能、傳染標志物八項、男性腫瘤標志物、糞便常規、尿常規、紅細胞沉降率、肝功能結果均正常，甲流、乙流、新冠核酸檢測、痰找結核菌、真菌D-葡聚糖檢測結果均為陰性。治療后患者胸悶、氣喘癥狀好轉，氧飽和度較前上升，監測指脈氧在96%以上。調整甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/次，QD），沙美特羅替卡松粉吸入劑（1泡/次，吸入，Q12h）。治療后患者精神好，咳嗽、咳痰輕，無咯血，無胸悶、氣喘。查體神志清，雙肺呼吸音粗，未聞及哮鳴音，予出院。出院后規律使用吸入藥物治療。
2 討論
在所有程度的支氣管哮喘疾病中，重度哮喘是導致哮喘患者殘疾和死亡的主要原因，雖然只占哮喘患者總體約5%～10%[4]，卻占用了很大一部分的衛生資源，給個體和社會都帶來極大的疾病負擔[5]。而重度哮喘又近半歸數于過敏性哮喘，同時全球也呈現出對常見吸入性過敏原敏感性增加的趨勢[6]。隨著寵物飼養的流行，動物皮屑已經成為僅次于塵螨和花粉、不容忽視的第三大過敏原，其中又以貓毛過敏最為常見[7]，據不完全統計全球貓毛過敏患者的比例已經高達1/5[8]。不同于其他變應原，探究貓毛變應原在接觸和致敏方面的特征和規律及內在機制是什么，以及進一步診治方法，對我們將來更好地預防和控制貓毛過敏性哮喘，甚至降低整個過敏性哮喘的患病率都存在重大意義。
對于過敏性疾病發病的分子機制，正如Strachan在1989年首次提出的一種免疫反應重定向“衛生假說”[9]，即由于現代社會中細菌病毒等感染機會的減少，導致免疫功能向過敏反應傾斜的現象，其特征表現為輔助性T細胞1型淋巴細胞（TH1細胞）向輔助性T細胞2型淋巴細胞（TH2細胞）的轉化，而TH2細胞將會啟動以過敏原特異性IgE水平升高為特征的過敏級聯反應，導致一系列的過敏癥狀產生。過敏性哮喘以“衛生假說”中的TH1細胞和TH2細胞的“免疫天平”為中心展開，當病原體等造成的感染減少時，天平將偏向于TH2細胞介導的免疫反應，觸發過敏級聯反應，此時機體生物標志物表現為過敏原特異性IgE的升高。貓毛通過兩大機制調節參與到這一“免疫天平”的調節，首先是貓毛過敏原Fel d1，它通過與IgE結合以劑量依賴的方式誘發過敏反應，對于Fel d1暴露劑量的研究集中在兩個閾值，分別是致敏閾值和耐受閾值，其中致敏閾值幫助解釋了無貓環境中的過敏現象，而高劑量的耐受閾值通過Treg細胞誘導天平向TH1細胞介導的免疫反應傾斜，抗體IgG和IgY與IgE競爭結合Fel d1的途徑實現抗過敏。另一個重要的機制則是內毒素，其參與了“免疫天平”的調節，以加大TH1細胞介導免疫反應比重的方式削減TH2細胞誘導的過敏反應。
貓毛參與這一機制的途徑是通過其中含有的致敏成分Fel d1[10]，通過與IgE結合誘導其介導的嗜堿性細胞脫顆粒致過敏反應。研究顯示，對貓和狗的致敏作用以劑量依賴的方式和接觸貓有關[11]，貓過敏原與致敏率以及哮喘癥狀正相關[12]。有趣的是，最近一項針對青少年的研究顯示，大多數對貓敏感的人并沒有和貓生活在一起[13]。同時，一個非常著名的例子是，1974年就已經消滅貓的克里斯塔達庫尼亞島，1999年的環境檢測中仍然發現了貓過敏原的存在，并且觀察到人口中致敏現象的繼續發生[14]。后續許多學者將其歸因于衣物上攜帶的貓過敏原，因為這些皮屑顆粒可以在空氣中懸浮幾天，同時附著在其他物質上從一處轉移到另一處，這暗示了貓過敏原的無處不在，以及致敏閾值的存在。一項對于美國家庭中貓過敏原水平的研究表明在美國家庭灰塵中Fel d1的平均水平在4.73 lg/g[15]，而另一項研究指出敏感所需的Fel d1粉塵水平范圍為4～20 lg/g[16]。顯然，普通家庭中的貓過敏原水平足以使遺傳易感的敏感個體并引起癥狀。
同樣是閾值，學界關注的另一焦點—Fel d1的耐受閾值，為過敏原特異性免疫治療（AIT）提供了一條可行的方案。有學者認為，耐受誘導可能發生在>20 lg/g，免疫反應將以IgG4對Fel d1的反應為特征，而不是顯性的IgE反應[17]。通過與IgE直接競爭過敏原結合，IgG相關的封閉抗體被認為可以通過抑制過敏原誘導的嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放炎癥介質，從而防止早期過敏反應的發生[18]。研究發現將雞蛋的抗Fel d1 IgY抗體摻入貓糧中，可有效地中和貓唾液中的Fel d1，顯著地減少空氣中的貓過敏原[19]。綜合來看，兩種方法都是利用了大劑量其他抗體與IgE進行競爭結合Fel d1，從而阻斷過敏反應的反應鏈，致使耐受產生。臨床上已經證實了單獨阻斷Fel d 1可以顯著改善大多數貓過敏患者的癥狀，因此繼續深入地研究Fel d1的致敏機制有利于免疫治療的進一步發展[20]。
部分研究認為這樣的耐受現象同樣發生在生命早期的接觸，通過干預TH1細胞和TH2細胞的平衡，實現對過敏反應的保護性影響。高劑量的Fel d1可以在生命早期誘導調節性T細胞（Treg細胞），以此途徑抑制TH2細胞對其他過敏原的反應，使免疫的天平偏向TH1細胞[17]。此外，農村與城市兒童對貓毛暴露的相反影響結果也引出了第二個重要的免疫機制—內毒素的作用，研究顯示與動物接觸會使兒童暴露于高水平的細菌內毒素[9]，內毒素通過脂多糖部分作為有效的免疫刺激分子，借助脂多糖耐受的現象[21]，降低機體對貓毛的敏感性。部分研究認為內毒素同樣干預了“衛生假說”的TH細胞平衡，在較低和更頻繁的內毒素劑量下，免疫天平更傾斜于TH1的免疫反應，致使TH2介導的過敏反應減少[22]。當然，和Fel d1一樣，內毒素的作用同樣也受眾多因素影響，主要包括接觸劑量以及接觸時間，目前普遍依然認為早期的暴露與致敏的關系是環境因素和遺傳易感性共同作用的結果[22]。
綜上所述，貓毛致敏性哮喘仍然是當下十分值得關注的課題，深入了解其發病的機制以及影響因素，有利于進一步增進對此疾病的認識，同時促進更多有效治療措施的開展。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
