引用本文： 潘燕君, 孫靜, 潘瑾, 吳韜, 胡堅, 馮靖祎. 基于真實世界數據的肺癌根治術中不同可吸收止血紗使用方式評價. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 550-556. doi: 10.7507/1672-2531.202307063 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
術中出血處理不當會延長手術時間，增加圍術期輸血、感染、二次手術、死亡等不良預后的風險[1]。可吸收止血材料是一類能快速止血，并被人體吸收的醫用耗材[2, 3]，它的規格類型多種多樣，適用術式非常廣泛，臨床使用量越來越多，隨之而來的適應證把握不嚴、超常規使用等不合理使用問題日益突出[4]。隨著新醫改的推進，國家相繼出臺一系列醫用耗材管控政策，對醫院的止血材料管理工作提出了新要求[5,6]。2021年醫管所發表的醫療機構止血材料管理專家共識，為可吸收止血材料的分類遴選、規范使用、評價與監管提供了框架指導[7]，但在具體實施上尚缺乏證據支撐。因此，亟需針對可吸收止血材料，基于真實世界數據，開展低成本、快速的評價，為止血材料規范管理和合理使用提供證據。
腔鏡下肺癌根治術是胸外科的主流術式之一，可吸收止血材料的不斷革新滿足了腔鏡手術中的止血需要，極大地推動了腔鏡手術的開展[8,9]。研究報道明膠海綿、止血膠水、膠原蛋白海綿和再生氧化纖維素止血紗（以下簡稱“止血紗”）都能有效降低肺部手術圍術期出血并發癥的風險[10,11]。復合型可吸收止血材料可以同時激活多種凝血機制以增強止血效果[12]，臨床醫生在術中混合使用不同止血材料以期獲得更好的療效，但實際應用效果尚不明確。2019年12月后某三甲醫院應耗材合理使用管控要求，基于歷史數據做出停用膠原蛋白海綿的決策。本研究針對該決策是否合理的問題，采用回顧性隊列研究設計，對該三甲醫院在2019年7月至2020年1月和2020年7月至2020年12月的腔鏡下肺癌根治術中使用止血紗的患者的病歷信息系統數據進行分析，評估聯合使用止血紗和膠原蛋白海綿與僅使用止血紗比較在腔鏡下肺癌根治術中的安全性、有效性和經濟性。為可吸收止血材料的遴選、臨床選擇和合理使用提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
將2019年7月至2020年1月和2020年7月至2020年12月在某三甲醫院胸外科住院，主診斷為肺癌，行腔鏡下肺癌根治術的患者作為研究對象，研究對象所有數據均來源于該三甲醫院電子病歷系統。本研究取得了浙江大學醫學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2021IIT快審第817號）。
1.2 干預措施和對照措施
根據在術中使用可吸收止血紗方式的不同將患者分為兩組：① 聯合使用組（止血紗和膠原蛋白海綿），② 單種使用組（止血紗）。
納入標準包括：① 年齡≥18歲；② 主診斷為肺癌（ICD-10：C34）；③ 首次進行肺癌根治術；④ 胸腔鏡手術；⑤ 使用可吸收止血材料；⑥ 住院天數少于60天。排除標準包括：① 合并其他惡性腫瘤者；② 疾病編碼不完整，病案信息嚴重缺失。
1.3 結局指標
采用回顧性隊列研究方法，對兩組的安全性、有效性和經濟性結局指標進行評估。其中術中出血量[13]、大量血液損失率[14]、圍術期輸血率[14]、二次手術率[15]為安全性指標；手術時間[10, 13]、住院時間[16]、術后48 h引流量[17]、引流液性質、止血藥物使用率[18]、術后檢驗指標為有效性指標；止血材料費用、總住院費用[16]為經濟性指標。
1.4 數據提取及清洗
采用某三甲醫院病歷系統、藥房系統、檢驗系統、手術麻醉系統、護理系統和物資供應鏈管理系統相關的不含敏感、不涉及患者隱私的病歷數據。根據可吸收止血材料使用記錄和唯一標識碼，獲取對應的住院流水號。以住院流水號作為索引，對信息系統進行數據提取，逐行劃分，并對數據進行清洗，包括格式轉換、數據合并、數值計算、數據編碼和文字轉換。為保證最終分析結果的可靠性，對每一個數據提取和轉換環節進行質量控制。使用計算機隨機抽取5%的住院流水號作為質控對象，將質控住院流水號的信息與原始電子病歷進行人工核對，保證提取信息的正確及全面性。處理完成之后的數據仍以住院流水號劃分，使用Excel 2010進行數據儲存。
1.5 統計分析
采用R軟件（版本4.2.3）進行統計分析。本文使用Shapiro-Wilk檢驗法來檢驗數據是否符合正態分布。如果P>0.05或P<0.05但直方圖顯示數據近似正態分布，則認為數據符合正態分布。對于連續性變量，使用平均值±標準差或四分位數來表示。對于分類變量，使用頻數（百分比）的形式進行表達。當P<0.05時認為組間差異具有統計學意義。
采用完整數據集進行主分析，對患者的年齡、性別、身高、體重、BMI、醫保類型、病理類型、病理分期、腫瘤直徑、腫瘤類型、切除部位、手術術式進行Logistic回歸，計算傾向性得分，并采用穩健傾向性得分逆概率加權方法均衡混雜因素。在敏感性分析中，對缺失率<30%的字段采用多重插補法進行數據填補，對連續性變量使用預測均值匹配進行插補，對二分類變量使用Logistic回歸插補。填補后的5個數據集，均使用最鄰近匹配法進行傾向性得分匹配。對于二分類結局指標，采用修正泊松回歸進行分析。對于連續性結局指標，正態分布的變量之間的組間差異比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的變量的組間差異比較采用獨立樣本Mann-Whitney秩和檢驗。
2 結果
2.1 患者篩選流程
初篩納入2 869例患者，排除361例數據嚴重缺失，436例主診斷不符，141例未使用可吸收止血材料，175例非腔鏡手術，59例發生轉科，2例年齡不符。對1 695例患者進一步篩選，排除285例術式不符，28例術前化療，77例病理類型不符，28例非首次手術。最終共1 277例納入分析，其中631例在術中聯合使用兩種可吸收止血材料，646例在術中單種使用可吸收止血材料。其中，904例作為完整數據集納入主分析，1 277例作為部分缺失數據集納入敏感性分析。患者篩選流程及結果見圖1。
圖1
患者篩選流程圖
2.2 納入患者基線特征
符合標準的患者共904例，其中466例在肺癌根治術中聯合使用止血紗和膠原蛋白海綿兩種可吸收止血材料，438例在肺癌根治術中僅使用止血紗。904例納入主分析的患者基線特征見表1。在未進行傾向性得分逆概率加權的原始數據中，兩組組間存在較大的標準化平均差異（standardized mean difference，SMD）。表1顯示，兩組組間的醫保類型、病理分期、切除部位、手術術式的SMD大于0.1，兩組基線特征不均衡。在進行傾向性得分逆概率加權后，兩組間SMD均遠小于0.1，兩組基線特征均衡可比。
表1
納入主分析的患者基線特征（傾向性得分逆概率加權前后）
2.3 主分析結果
數據分析結果顯示，相較于聯合使用組，單種使用組的患者止血藥使用率下降［RR=0.68，95%CI（0.50，0.91），P=0.012］，見圖2；手術時間均數增加［MD=8，95%CI（1，14），P=0.015］，住院時間中位數增加［MD=1，95%CI（0，1），P<0.001］，止血材料費用均數降低［MD=?342，95%CI（?406，?278），P<0.001］，總住院費用中位數降低［MD=?1 338，95%CI（?2 515，?165），P=0.025］，其他耗材費用均數降低［MD=?921，95%CI（?1 790，?91），P=0.030］，藥費中位數降低［MD=?663，95%CI（?992，?403），P<0.001］，以上組間差異均有統計學意義，見表2。兩組的術中出血量、術后48 h引流量、大量血液損失率（≥500 mL）、圍術期輸血率、術后檢驗指標異常率、引流液異常率（鮮血性）的差異沒有統計學意義，兩組均無患者需二次手術。
圖2
二分類結局指標分析結果森林圖
表2
連續性結局指標分析結果
2.4 敏感性分析結果
在敏感性分析中，匯總5個填補數據集傾向性得分匹配后的統計結果，結果顯示，① 相較于聯合使用組，單種使用組的患者白細胞計數異常率升高［RR=1.16，95%CI（1.05，1.29），P=0.011］，與主分析中兩組白細胞計數異常率相似［RR=1.11，95%CI（0.99，1.25），P=0.080］不同；② 手術時間差異無統計學意義（P=0.066），與主分析中單種使用組手術時間增加［MD=8，95%CI（1，14），P=0.015］不同。其他結局指標的敏感性分析結果均與主分析結果相近。
3 討論
本研究分析結果顯示，在安全性指標方面，兩組術中出血量、大量血液損失率、圍術期輸血率和二次手術率的差異無統計學意義；在有效性指標方面，兩組術后48 h引流量、鮮血性引流液率、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數差異無統計學意義；在經濟性指標方面，單種使用組止血材料費和總住院費降低。這表明與兩種止血材料聯合使用相比，僅使用止血紗在安全性和有效性方面的表現沒有很大差異，在經濟性方面能減少患者負擔。
止血紗是一種機械止血材料，依靠患者自身的纖維蛋白止血，適用于凝血功能正常的患者[19]。一項系統評價認為局部止血材料是針對于不同適應證的產品，具有完整凝血系統的患者應首選機械止血材料，如止血紗、膠原蛋白海綿等；在自發性或藥物引起的凝血系統障礙情況下再選擇纖維蛋白類止血材料[20]。一項回顧性隊列研究顯示在各類手術中使用再生氧化纖維素相較其他止血材料平均成本較低，患者總手術費用較低[21]。但過量使用止血紗可能因吸收不完全導致肉芽形成[19]。在使用時應正確評估并使用最小有效量的止血紗。止血紗和膠原蛋白海綿同為機械止血材料，在術中可以只選擇一種使用，而止血紗的便捷性和較高的經濟性更適于用作一線可吸收止血材料。
基于電子病歷的回顧性隊列研究受數據質量影響較大[22]，本研究因為多個混雜因素導致研究結果存在一定局限性。這些因素包括：① 本研究是一項單中心回顧性研究，可能存在患者人群選擇偏倚；② 數據來源僅限于病歷信息系統，未考慮其他未記錄指標；③ 受醫院政策實行時間點限制，兩組研究對象的納入時間存在差異，未考慮其他未知因素對研究結果的影響，存在混雜偏倚。從統計結果來看，在單種使用組中，其他耗材費下降，藥費下降，這種變化可能是手術技術變化、醫生經驗差異、耗材藥品降價、品牌改變、醫院政策變化以及用量減少等原因造成的。費用下降雖然對治療總費用降低起到了積極作用，但也可能間接導致住院時間的增加。因此，單種使用可吸收止血材料、其他耗材費減少、藥費減少可能綜合導致了住院時間的增加。
本研究結果顯示，敏感性分析中手術時間和白細胞計數異常率結果與主分析不一致，穩健性不足，需要擴大樣本量進行進一步研究。對于敏感性分析中單種使用組的白細胞計數異常率較高這一現象，有研究提出止血紗呈弱酸性，存在增加周圍組織炎癥的風險[23]，可能導致白細胞計數上升。一項研究顯示在肺癌切除術中使用止血紗會造成局部炎癥反應[24]。另有一項隨機對照試驗顯示，在腹腔鏡袖狀胃切除術中，使用止血紗相較于使用纖維蛋白膠，術后白細胞計數顯著較高[25]。
因以上偏倚的存在，將來應優化研究設計，前瞻性開展多種止血材料類型和不同使用方式的對比研究。目前衛生技術評估面臨著循證醫學證據缺乏的困境，利用好真實世界數據產生真實世界證據是近年來國內外探索的一個重要方向[26, 27]，真實世界證據在醫療器械上市前評價、上市后監測、管理與決策等方面大有可為[28]。本研究采用基于真實世界數據的醫用耗材評價方法，為醫療機構合理使用可吸收止血材料提供了證據支撐。
綜上所述，在保證臨床安全的前提下，在腔鏡下肺癌根治術中只使用止血紗可能是更具經濟性的選擇。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
術中出血處理不當會延長手術時間，增加圍術期輸血、感染、二次手術、死亡等不良預后的風險[1]。可吸收止血材料是一類能快速止血，并被人體吸收的醫用耗材[2, 3]，它的規格類型多種多樣，適用術式非常廣泛，臨床使用量越來越多，隨之而來的適應證把握不嚴、超常規使用等不合理使用問題日益突出[4]。隨著新醫改的推進，國家相繼出臺一系列醫用耗材管控政策，對醫院的止血材料管理工作提出了新要求[5,6]。2021年醫管所發表的醫療機構止血材料管理專家共識，為可吸收止血材料的分類遴選、規范使用、評價與監管提供了框架指導[7]，但在具體實施上尚缺乏證據支撐。因此，亟需針對可吸收止血材料，基于真實世界數據，開展低成本、快速的評價，為止血材料規范管理和合理使用提供證據。
腔鏡下肺癌根治術是胸外科的主流術式之一，可吸收止血材料的不斷革新滿足了腔鏡手術中的止血需要，極大地推動了腔鏡手術的開展[8,9]。研究報道明膠海綿、止血膠水、膠原蛋白海綿和再生氧化纖維素止血紗（以下簡稱“止血紗”）都能有效降低肺部手術圍術期出血并發癥的風險[10,11]。復合型可吸收止血材料可以同時激活多種凝血機制以增強止血效果[12]，臨床醫生在術中混合使用不同止血材料以期獲得更好的療效，但實際應用效果尚不明確。2019年12月后某三甲醫院應耗材合理使用管控要求，基于歷史數據做出停用膠原蛋白海綿的決策。本研究針對該決策是否合理的問題，采用回顧性隊列研究設計，對該三甲醫院在2019年7月至2020年1月和2020年7月至2020年12月的腔鏡下肺癌根治術中使用止血紗的患者的病歷信息系統數據進行分析，評估聯合使用止血紗和膠原蛋白海綿與僅使用止血紗比較在腔鏡下肺癌根治術中的安全性、有效性和經濟性。為可吸收止血材料的遴選、臨床選擇和合理使用提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究對象
將2019年7月至2020年1月和2020年7月至2020年12月在某三甲醫院胸外科住院，主診斷為肺癌，行腔鏡下肺癌根治術的患者作為研究對象，研究對象所有數據均來源于該三甲醫院電子病歷系統。本研究取得了浙江大學醫學院附屬第一醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2021IIT快審第817號）。
1.2 干預措施和對照措施
根據在術中使用可吸收止血紗方式的不同將患者分為兩組：① 聯合使用組（止血紗和膠原蛋白海綿），② 單種使用組（止血紗）。
納入標準包括：① 年齡≥18歲；② 主診斷為肺癌（ICD-10：C34）；③ 首次進行肺癌根治術；④ 胸腔鏡手術；⑤ 使用可吸收止血材料；⑥ 住院天數少于60天。排除標準包括：① 合并其他惡性腫瘤者；② 疾病編碼不完整，病案信息嚴重缺失。
1.3 結局指標
采用回顧性隊列研究方法，對兩組的安全性、有效性和經濟性結局指標進行評估。其中術中出血量[13]、大量血液損失率[14]、圍術期輸血率[14]、二次手術率[15]為安全性指標；手術時間[10, 13]、住院時間[16]、術后48 h引流量[17]、引流液性質、止血藥物使用率[18]、術后檢驗指標為有效性指標；止血材料費用、總住院費用[16]為經濟性指標。
1.4 數據提取及清洗
采用某三甲醫院病歷系統、藥房系統、檢驗系統、手術麻醉系統、護理系統和物資供應鏈管理系統相關的不含敏感、不涉及患者隱私的病歷數據。根據可吸收止血材料使用記錄和唯一標識碼，獲取對應的住院流水號。以住院流水號作為索引，對信息系統進行數據提取，逐行劃分，并對數據進行清洗，包括格式轉換、數據合并、數值計算、數據編碼和文字轉換。為保證最終分析結果的可靠性，對每一個數據提取和轉換環節進行質量控制。使用計算機隨機抽取5%的住院流水號作為質控對象，將質控住院流水號的信息與原始電子病歷進行人工核對，保證提取信息的正確及全面性。處理完成之后的數據仍以住院流水號劃分，使用Excel 2010進行數據儲存。
1.5 統計分析
采用R軟件（版本4.2.3）進行統計分析。本文使用Shapiro-Wilk檢驗法來檢驗數據是否符合正態分布。如果P>0.05或P<0.05但直方圖顯示數據近似正態分布，則認為數據符合正態分布。對于連續性變量，使用平均值±標準差或四分位數來表示。對于分類變量，使用頻數（百分比）的形式進行表達。當P<0.05時認為組間差異具有統計學意義。
采用完整數據集進行主分析，對患者的年齡、性別、身高、體重、BMI、醫保類型、病理類型、病理分期、腫瘤直徑、腫瘤類型、切除部位、手術術式進行Logistic回歸，計算傾向性得分，并采用穩健傾向性得分逆概率加權方法均衡混雜因素。在敏感性分析中，對缺失率<30%的字段采用多重插補法進行數據填補，對連續性變量使用預測均值匹配進行插補，對二分類變量使用Logistic回歸插補。填補后的5個數據集，均使用最鄰近匹配法進行傾向性得分匹配。對于二分類結局指標，采用修正泊松回歸進行分析。對于連續性結局指標，正態分布的變量之間的組間差異比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的變量的組間差異比較采用獨立樣本Mann-Whitney秩和檢驗。
2 結果
2.1 患者篩選流程
初篩納入2 869例患者，排除361例數據嚴重缺失，436例主診斷不符，141例未使用可吸收止血材料，175例非腔鏡手術，59例發生轉科，2例年齡不符。對1 695例患者進一步篩選，排除285例術式不符，28例術前化療，77例病理類型不符，28例非首次手術。最終共1 277例納入分析，其中631例在術中聯合使用兩種可吸收止血材料，646例在術中單種使用可吸收止血材料。其中，904例作為完整數據集納入主分析，1 277例作為部分缺失數據集納入敏感性分析。患者篩選流程及結果見圖1。
圖1
患者篩選流程圖
2.2 納入患者基線特征
符合標準的患者共904例，其中466例在肺癌根治術中聯合使用止血紗和膠原蛋白海綿兩種可吸收止血材料，438例在肺癌根治術中僅使用止血紗。904例納入主分析的患者基線特征見表1。在未進行傾向性得分逆概率加權的原始數據中，兩組組間存在較大的標準化平均差異（standardized mean difference，SMD）。表1顯示，兩組組間的醫保類型、病理分期、切除部位、手術術式的SMD大于0.1，兩組基線特征不均衡。在進行傾向性得分逆概率加權后，兩組間SMD均遠小于0.1，兩組基線特征均衡可比。
表1
納入主分析的患者基線特征（傾向性得分逆概率加權前后）
2.3 主分析結果
數據分析結果顯示，相較于聯合使用組，單種使用組的患者止血藥使用率下降［RR=0.68，95%CI（0.50，0.91），P=0.012］，見圖2；手術時間均數增加［MD=8，95%CI（1，14），P=0.015］，住院時間中位數增加［MD=1，95%CI（0，1），P<0.001］，止血材料費用均數降低［MD=?342，95%CI（?406，?278），P<0.001］，總住院費用中位數降低［MD=?1 338，95%CI（?2 515，?165），P=0.025］，其他耗材費用均數降低［MD=?921，95%CI（?1 790，?91），P=0.030］，藥費中位數降低［MD=?663，95%CI（?992，?403），P<0.001］，以上組間差異均有統計學意義，見表2。兩組的術中出血量、術后48 h引流量、大量血液損失率（≥500 mL）、圍術期輸血率、術后檢驗指標異常率、引流液異常率（鮮血性）的差異沒有統計學意義，兩組均無患者需二次手術。
圖2
二分類結局指標分析結果森林圖
表2
連續性結局指標分析結果
2.4 敏感性分析結果
在敏感性分析中，匯總5個填補數據集傾向性得分匹配后的統計結果，結果顯示，① 相較于聯合使用組，單種使用組的患者白細胞計數異常率升高［RR=1.16，95%CI（1.05，1.29），P=0.011］，與主分析中兩組白細胞計數異常率相似［RR=1.11，95%CI（0.99，1.25），P=0.080］不同；② 手術時間差異無統計學意義（P=0.066），與主分析中單種使用組手術時間增加［MD=8，95%CI（1，14），P=0.015］不同。其他結局指標的敏感性分析結果均與主分析結果相近。
3 討論
本研究分析結果顯示，在安全性指標方面，兩組術中出血量、大量血液損失率、圍術期輸血率和二次手術率的差異無統計學意義；在有效性指標方面，兩組術后48 h引流量、鮮血性引流液率、血紅蛋白、紅細胞計數和血小板計數差異無統計學意義；在經濟性指標方面，單種使用組止血材料費和總住院費降低。這表明與兩種止血材料聯合使用相比，僅使用止血紗在安全性和有效性方面的表現沒有很大差異，在經濟性方面能減少患者負擔。
止血紗是一種機械止血材料，依靠患者自身的纖維蛋白止血，適用于凝血功能正常的患者[19]。一項系統評價認為局部止血材料是針對于不同適應證的產品，具有完整凝血系統的患者應首選機械止血材料，如止血紗、膠原蛋白海綿等；在自發性或藥物引起的凝血系統障礙情況下再選擇纖維蛋白類止血材料[20]。一項回顧性隊列研究顯示在各類手術中使用再生氧化纖維素相較其他止血材料平均成本較低，患者總手術費用較低[21]。但過量使用止血紗可能因吸收不完全導致肉芽形成[19]。在使用時應正確評估并使用最小有效量的止血紗。止血紗和膠原蛋白海綿同為機械止血材料，在術中可以只選擇一種使用，而止血紗的便捷性和較高的經濟性更適于用作一線可吸收止血材料。
基于電子病歷的回顧性隊列研究受數據質量影響較大[22]，本研究因為多個混雜因素導致研究結果存在一定局限性。這些因素包括：① 本研究是一項單中心回顧性研究，可能存在患者人群選擇偏倚；② 數據來源僅限于病歷信息系統，未考慮其他未記錄指標；③ 受醫院政策實行時間點限制，兩組研究對象的納入時間存在差異，未考慮其他未知因素對研究結果的影響，存在混雜偏倚。從統計結果來看，在單種使用組中，其他耗材費下降，藥費下降，這種變化可能是手術技術變化、醫生經驗差異、耗材藥品降價、品牌改變、醫院政策變化以及用量減少等原因造成的。費用下降雖然對治療總費用降低起到了積極作用，但也可能間接導致住院時間的增加。因此，單種使用可吸收止血材料、其他耗材費減少、藥費減少可能綜合導致了住院時間的增加。
本研究結果顯示，敏感性分析中手術時間和白細胞計數異常率結果與主分析不一致，穩健性不足，需要擴大樣本量進行進一步研究。對于敏感性分析中單種使用組的白細胞計數異常率較高這一現象，有研究提出止血紗呈弱酸性，存在增加周圍組織炎癥的風險[23]，可能導致白細胞計數上升。一項研究顯示在肺癌切除術中使用止血紗會造成局部炎癥反應[24]。另有一項隨機對照試驗顯示，在腹腔鏡袖狀胃切除術中，使用止血紗相較于使用纖維蛋白膠，術后白細胞計數顯著較高[25]。
因以上偏倚的存在，將來應優化研究設計，前瞻性開展多種止血材料類型和不同使用方式的對比研究。目前衛生技術評估面臨著循證醫學證據缺乏的困境，利用好真實世界數據產生真實世界證據是近年來國內外探索的一個重要方向[26, 27]，真實世界證據在醫療器械上市前評價、上市后監測、管理與決策等方面大有可為[28]。本研究采用基于真實世界數據的醫用耗材評價方法，為醫療機構合理使用可吸收止血材料提供了證據支撐。
綜上所述，在保證臨床安全的前提下，在腔鏡下肺癌根治術中只使用止血紗可能是更具經濟性的選擇。
聲明 本研究不存在任何利益沖突。
