經鼻高流量(HFNC)氧療,作為重要的無創呼吸支持模式之一,因為其舒適、易于啟動、鼻損傷發生率低等優點,越來越多地應用于呼吸衰竭的危重新生兒。其使用優勢、適應證及風險等也是近年研究的熱點。基于現有證據,本指南采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法(GRADE),并廣泛征求新生兒科醫生、呼吸治療師、護理專家及循證醫學等專家意見后制訂。本指南針對9個關鍵問題提出了24條建議,旨在成為臨床實踐中HFNC氧療的證據和參考來源,使更多的新生兒及其家庭從HFNC中獲益。
引用本文: 黃益, 趙靜, 滑心恬, 羅可人, 史源, 林振浪, 唐軍, 封志純, 母得志, 中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專業委員會. 新生兒經鼻高流量氧療應用指南(2023). 中國循證醫學雜志, 2024, 24(4): 385-404. doi: 10.7507/1672-2531.202309076 復制
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呼吸衰竭是新生兒重癥監護室(neonatal intensive care units,NICU)中患兒面臨的主要問題之一,我國新生兒呼吸與危重病協作網進行的全國及區域性多中心研究發現:呼吸衰竭在NICU中的發生率為13.2%~19.7%,死亡率為24.7%~32.1%不等[1,2]。經鼻持續氣道正壓(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)通氣是新生兒呼吸衰竭臨床應用最廣泛的無創呼吸支持技術之一,在降低新生兒死亡率和支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)風險,改善神經系統預后等方面起到積極作用[3,4]。但使用NCPAP需要嚴格的護理技能,使用不當可導致患兒鼻黏膜損傷、壞死、鼻中隔缺損等鼻損傷發生,此外,固定鼻塞的佩戴可能增加患兒的不適感[5,6]。
經鼻高流量(high-flow nasal cannula,HFNC)氧療已經成為一項流行的無創呼吸支持技術,由于其舒適、易于啟動,且鼻損傷發生率小,在NICU中使用日益廣泛[7-13]。目前,關于HFNC在新生兒人群中臨床應用的優勢、適應證、風險及與NCPAP或其他無創通氣模式的效果比較等研究越來越多。然而,HFNC在NICU內的使用仍存在不確定性,且中國父母的偏好和價值觀方面可能與國外存在文化差異,有必要制訂符合中國國情的HFNC指南。本指南立足于中國國情、國內NICU現狀、資源利用、考慮中國家庭偏好,基于現有證據和專家意見制訂,針對9個關鍵問題提出了24條推薦意見(表1),旨在規范HFNC在我國新生兒的臨床應用,降低其治療風險,使更多的新生兒從中獲益。

1 指南的形成
1.1 指南總目標、具體目的、指南使用者和使用目標人群、指南應用環境及指南范圍
本指南總目標為幫助臨床工作者了解HFNC的優勢,規范HFNC的使用,優化新生兒呼吸支持的序貫治療策略。
本指南目標使用者為從事新生兒診療及相關工作的新生兒科醫生、呼吸治療師、護理人員及麻醉醫師等,使用目標人群為新生兒。
本指南應用環境主要為任何等級醫院的NICU、新生兒病房、產房、轉運途中。
本指南范圍主要涵蓋HFNC適應證、適用的特殊情況、禁忌證、參數設置及撤離指征、并發癥、感染防控、與其他無創輔助通氣模式的比較、聯用氣溶膠治療等。
1.2 指南發起和制訂
本指南由中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專委會于2020年2月發起,并成立了指南工作組。指南的制訂大致分為9個階段:① 了解國內外同領域現有指南情況,確定指南實施計劃;② 進行文獻檢索、評價及循證指南制訂策略培訓;③ 確定指南背景、目的、目標人群及使用者,調研、提出、討論并確定臨床問題及范圍;④ 通過國際實踐指南注冊與透明化平臺(Practice guideline REgistration for transPAREncy,PREPARE)注冊;⑤ 檢索、篩選文獻并提取證據,綜合證據并評級;⑥ 經指南制訂工作小組專家討論形成推薦意見及指南初稿;⑦ 通過外審專家討論評審指南并形成最終推薦意見;⑧ 定稿;⑨ 發布后傳播與反饋。
1.3 指南注冊及規范引用文件
本指南在PREPARE平臺注冊(國際實踐指南注冊號:IPGRP-2020CN042)。本指南制訂方法主要基于世界衛生組織2014年發布的《世界衛生組織指南制訂手冊(第二版)》的制訂流程及相關方法學標準,參考美國醫學科學院2011年提出的臨床實踐指南的定義、2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》和《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則(2022版)》,遵循指南研究與評價工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)、衛生保健實踐指南的報告條目(reporting items for practice guidelines in healthcare,RIGHT)撰寫指南文件[14-18]。
1.4 臨床問題的確定
本指南根據關于HFNC臨床實踐的相關問題,結合系統的文獻檢索及臨床實踐,并通過對NICU醫務人員、患兒家屬等相關方的訪談,擬定臨床問題的PICO(population,intervention,control,outcome,PICO)框架,共制訂18個問題。結局指標評級由指南制訂小組負責,1~3分表示不重要,4~6分為重要,7~9分為至關重要。
1.5 指南工作組
指南工作組下設5個工作小組,具體包含:① 指南指導小組:由具有指南制訂經驗的新生兒科專家及循證醫學專家構成,負責提供管理支持、起草框架、確定指南問題、監督指南制訂流程和管理利益沖突;② 指南制訂工作組:由新生兒科醫師、新生兒呼吸治療師、護理專家、麻醉醫師、方法學專家組成,負責識別臨床問題、監督證據檢索及合成、GRADE分級,并確定推薦意見的推薦強度;③ 指南證據評價小組:負責證據檢索、文獻篩選、證據提取和綜合證據;④ 指南制訂秘書組:負責協調、組織會議,收集專家意見;⑤ 指南外審評價專家組:由14名中國醫師協會新生兒科醫師分會新生兒科專家和具有資深經驗的重癥醫學專家組成,負責評審指南并形成最終推薦意見。《中國循證醫學雜志》的編輯委員會負責指南的最終審核。指南工作組的構成充分考慮權威性及區域性,以確保指南的代表性。
1.6 利益沖突聲明
指南制訂過程中所有參與指南制訂相關人員均按要求簽署利益沖突聲明,均不存在任何與指南相關的財務或非財務利益沖突。
1.7 縮略語表
縮略詞表見附件表1。
1.8 文獻檢索與篩選
本指南考證截止于2022年6月1日國內外新生兒HFNC相關的中、英文文獻。檢索的數據庫包括PubMed、EBSCO、Ovid、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫,并追溯相關文獻的參考文獻作為補充。英文檢索的MeSH主題詞為:infant, newborn、oxygen inhalation therapy、nasal cannula。自由詞為主題詞加相關的款目詞及文獻中的關鍵詞:high flow、HFNC、high flow nasal cannula、high-flow nasal cannula、heated humidified high-flow nasal cannula、humidified high flow nasal cannula。中文檢索的主題詞為新生兒、高流量及文獻中的關鍵詞,檢索式根據各數據庫平臺的檢索策略制定,并在預檢索后進行完善。文獻納入標準:臨床指南、專家共識、系統評價/Meta分析、隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)及觀察性研究。其中PubMed的具體檢索策略見附件框1。文獻篩選流程見附件圖1。
1.9 文獻篩選和證據提取
由兩名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻,針對同一臨床問題,當Meta分析、指南、專家共識、研究結果出現不一致的結果時,本指南遵循以高質量證據優先、最新發表的文獻優先的原則。如有新的研究發表,指南制訂工作組將提取原始數據,進行新的Meta分析,以獲得最終證據。若意見不一致則由第三人共同協商確定。
1.10 證據合成
針對每個臨床問題進行證據合成。針對同一臨床問題,若5年內發表過高質量系統評價,則直接作為本指南臨床問題的證據。若無上述系統評價或上述系統評價意見出現分歧,則基于納入的原始研究進行證據合成,制作或更新系統評價。采用AGREE Ⅱ、系統評價方法學質量評價工具(assessing the methodological quality of systematic reviews 2,AMSTAR 2)、Cochrane偏倚風險工具、紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)分別評價納入各類文獻的質量。評價過程由兩名成員獨立完成,若意見不一致則討論、咨詢及尋求第三人共同協商確定。
1.11 證據評價與分級
基于國內外相關證據,采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法(grading of recommendations assessment, development and evaluation,GRADE),以GRADE手冊為指導,使用GRADEpro軟件及指南制訂工具(guideline development tool,GDT)對納入的證據進行質量評價和分級[19,20]。將證據質量分為高、中、低和極低4個等級(表2),將RCT初始列為高質量證據,降低證據質量的因素包括:① 偏倚風險;② 結果不精確性;③ 研究結果不一致性;④ 間接證據;⑤ 發表偏倚。觀察性研究(包括隊列研究、橫斷面研究、病例報告等)初始列為低質量證據,但若存在下列情況:① 效應量大;② 負偏倚;③ 有劑量-效應關系,可調高證據等級。推薦強度分為強推薦、弱推薦2個等級(表2)。

1.12 推薦意見的形成
指南制訂組基于當前可得到的最佳證據及專家意見,同時兼顧資源利用、患兒及家屬偏好意見、公平性及可行性多方面考慮,擬定初步推薦意見。對每條推薦意見及推薦強度達成共識,最終確立24條推薦意見。推薦強度分級根據德爾菲專家咨詢的共識度進行劃分,共識度70%則認為達成共識,將推薦意見寫入指南,否則由指南制訂工作組修改并達成共識后寫入指南[21]。對于無直接證據或僅納入專家意見/經驗的指南問題,通過德爾菲專家咨詢的方式,形成基于專家共識的推薦意見,并將推薦意見類型設定為良好實踐聲明(good practice statement,GPS)[22],未達成共識將不在本指南中形成推薦意見。因在臨床實施中某些實踐操作問題并無相關的直接原始證據,大多為臨床經驗或專家意見,實施此GPS推薦可能會帶來巨大的積極效果,因而使用GPS推薦意見對于醫療實踐來說可能是必要的。初步推薦意見交由指導委員會審定形成征求意見稿。
1.13 外部評審
指南的征求意見稿由14名外部同行專家評審,最終根據177條反饋意見對指南進行了修訂和定稿。
1.14 指南發表與傳播
指南擬投稿該領域的學術期刊,并同步在官方網站及公眾號等在線發布,以及在各學術會議進行指南巡講等擴大傳播范圍。
1.15 指南的更新
隨著更多證據的出現,本指南的建議將至少每5年進行一次審查及更新。下一次的重大更新將由指南工作組于2027年進行。
1.16 指南的發表
本指南英文版發表于Journal of Evidence-Based Medicine (JEBM)期刊。
2 HFNC設備
HFNC設備提供大于1 L/min(一般2~8 L/min)含一定氧濃度的加溫濕化空氧混合氣體[23,24]。其設備組成為:① 空氧混合儀器,提供大于1 L/min(一般2~8 L/min)的高流量氣體,可在21%~100%范圍內調節氧濃度;② 主動加溫濕化器,可有效地對氣體進行加溫和濕化;③ 具備加熱導絲的加溫濕化管路(包含無加熱導絲的延長管),以幫助維持與調節所輸送氣體的溫度和濕度;④ 雙側鼻塞,孔徑小于鼻孔直徑的1/2,可減少鼻黏膜損傷[25]。
3 HFNC的作用機制及特點
3.1 HFNC氣流可產生呼氣末正壓擴張肺部,其壓力與流速呈正相關(證據等級:D級)。
與NCPAP系統一般通過設置并測量流速或壓力以達到通氣所需的預設壓力不同,HFNC設備使用固定的氣體流速,無需測量實際產生的壓力[26]。研究表明,HFNC可產生低水平的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)維持肺容積[27-29]。HFNC產生的咽部壓力(intrapharyngeal pressure,IPP)、食道壓力(esophageal pressures,EP)及其產生的效應可能與NCPAP無差別[30,31]。一項觀察性研究(n=12)發現,HFNC(4、6、8 L/min)與NCPAP(4、6、8 cmH2O)所產生的EP差異無統計學意義[30]。一項前瞻性觀察性研究(n=24)通過電阻抗斷層成像技術(electrical impedance tomography,EIT)發現,HFNC流量在2~6 L/min的范圍時,在維持PEEP和通氣分布方面與NCPAP(5~8 cmH2O)同樣有效[31]。
HFNC壓力通常隨流速增加而增加,但會受到患兒張口/閉口狀態的影響,導致壓力波動較大[27-29]。一項觀察性研究(n=14)發現,閉口(口腔無氣體泄漏)條件下,IPP隨流速增加而增加(在平均流速分別為1、2、3、4、5 L/min時產生的IPP分別為1.70±0.34、1.75±0.20、2.62±0.28、3.78±0.44和4.84±0.51 cmH2O)[27]。呼氣末食道壓力(end-expiratory esophageal pressures,EEEP)一般與胸膜腔內壓力相關,被用作測量氣道持續擴張壓力的替代指標,更準確地反映氣道內壓力的變化。一項針對早產兒的觀察性研究(n=19)發現,EEEP與流速成正比,EEEP=1.18×flow,并且EEEP隨流速呈正相關,當HFNC流速為2~8 L/min時,相應的EEEP范圍為2~15 cmH2O[32]。患兒張口狀態下因氣體泄漏可能導致壓力下降。一項體外模型研究發現,閉口模型中,HFNC產生的PEEP隨流速的增加呈線性增加,8L/min的流速在足月兒可產生高達10 cmH2O的PEEP,在早產兒可產生的最大壓力為6 cmH2O,而在開口模型中壓力則下降50%[33]。提示使用HFNC時,患兒在正常生理狀態下張口可能會影響臨床療效,但在閉口狀態下所產生過高的壓力可能導致氣壓傷和/或血流動力學改變,因而不推薦常規使用奶嘴封堵等方式關閉口腔從而增加壓力來提高臨床療效。
3.2 HFNC氣流可清除上氣道解剖死腔殘存二氧化碳,改善氣體交換(證據等級:D級)。
高流速氣體可以沖刷上氣道尤其是鼻咽部的解剖死腔,有助于二氧化碳(carbon dioxide,CO2)排除,改善氣體交換[34-36],且CO2清除水平與流速呈正相關[33]。一項研究表明,隨著HFNC流速的增加,動脈二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)逐漸降低,而使用NCPAP未發現此相關性,故認為HFNC治療的重要作用之一是沖刷鼻咽部解剖死腔并清除CO2,從而最大限度提高氣體交換效率[37]。一項體外肺模型研究發現,閉口條件下,HFNC的死腔CO2清除時間明顯短于NCPAP(P<0.01),且其清除效率隨著流速的增加而增加[38]。由于新生兒的解剖死腔占比即死腔量/潮氣量(dead space volume/tidal volume,Vd/Vt)相對較大,通過沖刷解剖死腔的殘留氣體改善新生兒氣體交換產生的效果亦較大。
3.3 HFNC氣體加溫濕化,有利于保護氣道粘膜(GPS)。
生理情況下,人體上呼吸道將吸入的氣體從環境溫度加溫濕化到37℃、100%相對濕度(relative humidity,RH)的氣體[35]。新生兒呼吸道纖毛運輸系統尚未成熟,吸入未加溫濕化的氣體會對氣道黏膜和纖毛功能產生不利影響,降低肺順應性。最佳的加溫濕化可以保護氣道黏膜,減少機體代謝做功,減少并發癥,降低拔管失敗率[23]。一項關于新生兒拔管的隨機研究(n=30)發現,相比于未加溫濕化的“高流量”,使用加溫濕化的高流量拔管失敗率更低(0% vs. 23.3%,P<0.01)[39]。提示HFNC加溫濕化的氣體對于新生兒更有利。
3.4 使用HFNC可以降低呼吸功(GPS)。
HFNC提供等于或高于患兒吸氣峰流速的氣流,可最大限度減少上呼吸道的吸氣阻力,并降低呼吸功(work of breath,WOB)[35, 40]。隨機對照研究及觀察性研究通過使用呼吸感應體積描記法以及監測膈肌電活動等測量方法,發現HFNC能減少患兒WOB[41, 42],且與NCPAP相似[41, 43-45]。
4 臨床問題、推薦意見及證據概述
4.1 臨床問題1:HFNC有哪些臨床適應證?
推薦意見1:胎齡28周及以上新生兒可選用HFNC替代NCPAP作為初始無創呼吸支持(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是早產兒常見的嚴重呼吸系統疾病之一,表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)和無創通氣是治療NRDS的重要措施。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(27項RCT,n=4 250)顯示:在新生兒出生后初始無創呼吸支持治療中,HFNC與NCPAP相比,主要結局指標:治療失敗率[RR=1.24,95%CI(0.94,1.62),P=0.80,22項RCT,n=3 807,B級證據]與機械通氣率[RR=1.02,95%CI(0.87,1.20),P=0.77,22項RCT,n=3 832,B級證據]無明顯差異。次要結局指標:氣漏發生率[RR=0.60,95%CI(0.43,0.82),P<0.01]、鼻外傷發生率[RR=0.40,95%CI(0.33,0.49),P<0.01]和腹脹發生率[RR=0.49,95%CI(0.29,0.83),P<0.01]HFNC組均明顯低于NCPAP組;達到全腸道喂養時間較早[SMD=?0.38,95%CI(?0.67,?0.09),P=0.01];采用其他無創通氣進行挽救性治療時,HFNC組與NCPAP組機械通氣率無差異[RR=0.99,95%CI(0.52,1.88),P=0.97][46-72]。針對28周以下超早產兒進行亞組分析時(2項RCT,n=38),發現插管率[RR=0.43,95%CI(0.15,1.24),P=0.12]及BPD發生率[RR=0.72,95%CI(0.32,1.62),P=0.43],HFNC與NCPAP兩組無統計學差異[54,64]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,HFNC與NCPAP在胎齡28周及以上新生兒初始無創呼吸支持時療效相似,HFNC未增加治療失敗率及插管率,因而HFNC可替代NCPAP進行治療。納入Meta分析的27項研究中,研究人群均為新生兒,其中2項RCT對于<28周超早產兒進行了亞組分析,2項RCT包含足月兒數據。針對<28周超早產兒的亞組分析發現雖然兩者在插管率及BPD發生率上無明顯差異,但樣本量較少(n=38)。目前HFNC用于胎齡<28周的超早產兒相關證據不足,臨床上需評估患兒臨床狀態謹慎使用。在對RCT(3項RCT,n=1 205)結果進一步分析發現,較低的出生胎齡(<30周)和較高的吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)(FiO2>30%)與HFNC失敗率相關(P<0.05)[73-75]。對于治療失敗高風險的患兒可采用NCPAP或者經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)等其他無創呼吸支持作為挽救性治療。基于現有的證據,本指南制訂小組推薦可以考慮選用HFNC替代NCPAP作為胎齡28周及以上新生兒的初始無創呼吸支持。
推薦意見2:胎齡28周及以上新生兒可選用HFNC替代NCPAP作為拔管后呼吸支持(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:機械通氣后拔管的新生兒常使用NCPAP過渡以減少拔管失敗率[76]。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(12項RCT,n=1 606)顯示:在拔管后使用HFNC與NCPAP相比,72h再插管率[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37,6項RCT,n=476,B級證據]及病死率[RR=0.72,95%CI(0.43,1.18),P=0.19,8項RCT,n=1 308,B級證據]無明顯差異,雖然HFNC治療失敗率[RR=1.47,95%CI(1.16,1.86),P<0.01,6項RCT,n=952,B級證據]較高。此外,HFNC與NCPAP相比可以減少氣漏綜合征[RR=0.17,95%CI(0.08,0.39),P<0.01]、鼻損傷[RR=0.35,95%CI(0.27,0.47),P<0.01]及壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)[RR=0.47,95%CI(0.26,0.84),P=0.01]發生率。其他次要結局包括并發癥發生率如BPD[RR=0.91,95%CI(0.70,1.18),P=0.46]、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)[RR=0.90,95%CI(0.65,1.24),P=0.51]、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)[RR=0.83,95%CI(0.54,1.27),P=0.40]、腦室內出血(intraventricular hemorrhage,IVH)(Ⅲ~Ⅳ級)[RR=0.75,95%CI(0.41,1.39),P=0.36]發生率無統計學差異,住院時間[SMD=?0.05,95%CI(?0.22,0.12),P=0.55]、氧療時間[SMD=?0.02,95%CI(?0.15,0.12),P=0.79]及全腸道喂養時間[SMD=0.20,95%CI(?0.22,0.63),P=0.35]無統計學差異[50,62,65,72,77-84]。
推薦說明:2016年美國兒科學會(American Academy of Pediatrics,AAP)關于無創呼吸支持的專家共識推薦HFNC可作為早產兒拔管后NCPAP的有效替代方案[85]。2019年歐洲NRDS指南推薦新生兒可以選用HFNC替代NCPAP作為拔管后的無創呼吸支持模式,以獲得更少的鼻損傷[86]。納入Meta分析的12項RCT中,其中一項研究方案中HFNC治療失敗標準之一(FiO2>30%)較其余研究方案治療失敗標準(FiO2>40%~60%)低,可能增加了HFNC治療失敗率;此外,納入超早產兒人群研究較多(8項RCT),可能擴大了在整體新生兒人群中的治療失敗率。基于已獲得證據顯示,在新生兒拔管后呼吸支持時,HFNC與NCPAP再插管率及病死率相似,指南制訂小組建議HFNC可作為胎齡28周及以上新生兒拔管后NCPAP治療的替代方案。如果失敗,應使用其他無創輔助通氣支持作為挽救性治療來盡量避免插管。
推薦意見3:胎齡28周及以上早產兒呼吸暫停可選用HFNC替代NCPAP治療(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括1篇指南[87]、1篇專家共識[88]、1項觀察性研究[89]。“牛津高流量氧療會議關于新生兒HFNC使用指南”(以下簡稱“牛津HFNC指南”)建議可使用HFNC替代NCPAP治療[87]。我國HFNC專家共識中HFNC的適應證包含早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)[88]。一項交叉對照觀察性研究(n=40,矯正胎齡26.5~34周)比較HFNC和NCPAP治療AOP,發現呼吸暫停發生率(1.6±0.5 per 6 h vs. 2.0±0.8 per 6 h,P=0.7,D級證據)、心動過緩或低氧的頻率和持續時間沒有統計學差異(P>0.05)[89]。
推薦說明:本條目基于現有指南、臨床研究、臨床使用經驗及專家共識,并考慮實施的可行性、醫療成本及患兒的舒適度進行推薦。觀察性研究發現HFNC與NCPAP兩種呼吸支持都能減少WOB,且與NCPAP相似[41-45]。此外,觀察性研究也發現在HFNC與NCPAP治療期間達到的生理學效應,如血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation,SpO2)、心率(heart rate,HR)、FiO2等相似[90, 91]。這些提示HFNC通過產生的低水平的氣道正壓,減少上氣道及肺泡塌陷,增加功能殘氣量,降低WOB,從而改善氧合和減少心動過緩的發生。對于AOP的治療,HFNC與NCPAP療效類似。此研究雖涵蓋了<28周超早產兒,但總樣本量(n=40)較少,且這類患兒病情變化較快且危重,需評估患兒臨床狀態謹慎使用,本指南不推薦HFNC作為超早產兒的AOP治療首選;在胎齡28周及以上的早產兒AOP治療時,可選用HFNC,但整體證據質量低,有待更高質量的RCT提供證據支持。
推薦意見4:HFNC可替代NCPAP用于胎齡28周及以上早產兒INSURE策略后的無創輔助通氣(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:“插管—使用PS—拔管”(intubation-surfactant-extubation,INSURE)策略是治療RDS的有效手段。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(3項RCT,n=205)顯示,比較HFNC與NCPAP在早產兒INSURE策略后使用的差異,發現HFNC組鼻損傷發生率[RR=0.41,95%CI(0.26,0.64),P<0.01]和氣漏綜合征發生率[RR=0.26,95%CI(0.08,0.89),P=0.03]更低,除此之外,72h再插管率[RR=1.40,95%CI(0.83,2.37),P=0.21,3項RCT,n=205,C級證據]無統計學差異。同時,HFNC并未增加其他并發癥,如BPD[RR=0.89,95%CI(0.49,1.61),P=0.70]、NEC[RR=0.56,95%CI(0.15,2.17),P=0.41]、ROP[RR=0.95,95%CI(0.52,1.75),P=0.87]、IVH[RR=0.84,95%CI(0.43,1.65),P=0.61]及氧療時間[SMD=0.03,95%CI(?0.33,0.39),P=0.88]無統計學差異[50,65,72]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得的證據,發現在胎齡≥28周早產兒INSURE策略后使用HFNC相比于NCPAP未增加72h再插管率,且在不增加其他并發癥發生率的同時降低了氣漏綜合征及鼻損傷的發生率。納入的RCT中患兒胎齡均為≥28周早產兒,故推薦在胎齡28周及以上早產兒INSURE策略后可使用HFNC替代NCPAP。但目前研究的樣本量不大,尚需要更多高質量大樣本的多中心RCT研究來支持早產兒及足月兒INSURE策略后使用HFNC的安全性和有效性。此外,關于HFNC在其他微創PS給藥方式中的應用也是未來研究的方向。
推薦意見5:HFNC有助于胎齡28周及以上早產兒撤離NCPAP(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:關于NCPAP撤離的最佳方案尚不清楚,目前有研究發現可使用HFNC作為撤離NCPAP后的過渡性呼吸支持措施[92]。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(4項RCT,n=309)發現,相比于直接撤離NCPAP,早產兒使用HFNC作為撤離NCPAP后的過渡措施,可以減少鼻損傷的發生率[RR=0.47,95%CI(0.26,0.84),P=0.01]、縮短NCPAP支持時間[SMD=?0.36,95%CI(?0.72,0.00),P=0.05];而住院時間[SMD=?0.90,95%CI(?2.58,0.77),P=0.29,3項RCT,n=208,C級證據]、氧療時間[SMD=?3.86,95%CI(?13.77,6.04),P=0.44,2項RCT,n=148,C級證據]及呼吸支持時間[SMD=0.10,95%CI(?0.30,0.51),P=0.62,3項RCT,n=249,C級證據]無統計學差異;其他并發癥如BPD[RR=1.36,95%CI(0.80,2.33),P=0.25]、NEC[RR=0.66,95%CI(0.19,2.27),P=0.51]、IVH(Ⅲ~Ⅳ級)[RR=0.54,95%CI(0.15,1.91),P=0.34]、ROP[RR=1.21,95%CI(0.68,2.14),P=0.51]發生率無統計學差異[93-96]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得的證據顯示,與NCPAP直接撤離相比,HFNC輔助序貫撤離既不增加不良結局且可縮短NCPAP使用時間,降低鼻損傷發生率。因此HFNC有助于撤離NCPAP。納入4項RCT中研究對象均為胎齡28周及以上早產兒,故推薦HFNC可用于28周及以上早產兒撤離NCPAP。但尚需要更多高質量臨床研究來提供早產兒及足月兒HFNC幫助撤離NCPAP的證據。
4.2 臨床問題2:HFNC可以在哪些特殊情況中使用?效果如何?
推薦意見6:HFNC可用于胎齡28周及以上早產兒產房穩定及院內轉運(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括1項觀察性研究[97],2項回顧性研究[98,99]。一項觀察性研究(n=28)發現,約90%的早產兒(胎齡≤30周)可以在產房中使用HFNC成功穩定,并使用HFNC轉運到NICU(D級證據)[97]。一項回顧性研究(n=133)在產房內使用HFNC穩定早產兒(胎齡<32周),發現41%的極早產兒(n=54)可以在HFNC下穩定;相比于NCPAP,在HFNC下穩定的早產兒胎齡更小[27+5周(24+1~31+5) vs. 30+0周(24+3~31+6),P<0.01],有更多的早產兒可在空氣氧濃度(21%)下穩定(43% vs. 22%,P=0.03)[98]。另一項回顧性隊列研究(n=491)發現,在產房使用HFNC穩定時,<32周的早產兒在產房需要插管的比例為19%,低于加拿大新生兒協作網報告的31.5%,且入科時體溫正常的新生兒比例高于全國公布的數據(83% vs. 70%)。此外,59.5%的極早產兒(n=292)在HFNC下穩定,其中胎齡27~32周(n=196)相比<27周的早產兒(n=96)在產房內使用HFNC能有效穩定的比例更高(63% vs. 53%,P<0.05)[99]。因此對于超早產兒,使用HFNC風險可能更高。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,并考慮到HFNC在產房使用相比于NCPAP的優勢、成本效益及家屬接受度綜合推薦。HFNC使用方便,可以在產房快速安裝及啟動,提供加溫濕化的氣體,可有效地幫助患兒維持體溫,且患兒的舒適性好,轉運方便,家屬接受度高。盡管證據有限,但現有證據表明:HFNC對于早產兒產房穩定及轉運具有益處。對于超早產兒,生后使用HFNC在產房內穩定可能存在風險[99],故推薦胎齡28周及以上早產兒可選用HFNC進行產房穩定及轉運。但尚需要更多臨床研究來幫助提供早產兒及足月兒使用HFNC進行產房穩定及轉運的證據。
推薦意見7:HFNC可用于胎齡28周及以上新生兒院際轉運(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括3項觀察性研究[100-102]。一項觀察性研究(n=102)發現使用HFNC院際轉運的患兒[出生胎齡28(23~41)周,出生體重970(510~4 320)g,轉運日齡33(1~130)d],轉運前及到達后的HFNC流量(L/min)(4.6 vs. 4.7,P=0.31)及血氣指標包括PH(7.350 vs. 7.353,P=0.46)和PaCO2(6.60 kPa vs. 6.66 kPa,P=0.96)無統計學差異(P>0.05)[100]。一項回顧性研究(n=1 684)[中位胎齡37(32~39)周,中位出生體重2 680(1 470~3 360)g]顯示,使用HFNC院際轉運的新生兒(n=114)無需氣管插管、無氣胸發生并全部成功轉運(D級證據)[101]。另一項關于HFNC在新生兒院際轉運的回顧性研究(n=195)顯示,97%的新生兒使用HFNC成功轉運(D級證據),3%的新生兒需要在轉運時改變呼吸支持,在本文獻納入的所有轉運的新生兒中,16%的新生兒胎齡<30周,12%為極低出生體重兒[102]。
推薦說明:HFNC應用于新生兒轉運日益增多[100,103],盡管證據有限,但現有證據表明HFNC用于新生兒轉運是相對安全的。轉運前需要評估患兒情況及轉運風險,一項回顧性研究(n=195)發現可能需要升級呼吸支持的患兒具有以下特征:轉運前更高的FiO2[0.60(0.36~1.00) vs. 0.36(0.23~0.56)],轉運前更低的經皮血氧飽和度/吸入氧濃度(peripheral capillary oxygen saturation /fraction of inspired oxygen,SpO2/FiO2)(SpO2/FiO2<200)[102]。因超早產兒病情危重且變化較快,本推薦意見適用對象不包含胎齡<28周的超早產兒。新生兒使用HFNC院際轉運仍需要更多高質量證據,這也是未來的研究方向之一。
推薦意見8:在氣管插管過程中輔助使用HFNC可提高首次插管成功率。(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見納入1項RCT[104]。一項針對新生兒氣管插管過程中輔助使用HFNC的多中心RCT(n=202)發現,與對照組(標準流程:無吸氧或其他干預措施)相比,HFNC輔助使用提高了首次插管成功率(68.5% vs. 54.3%,P<0.05,B級證據),同時提高了整個過程中患兒生理狀態穩定的首次插管成功率(50.0% vs. 31.5%,P<0.05,B級證據),且在第一次插管嘗試時,HFNC組患兒的中位血氧飽和度高于標準流程組(93.5% vs. 88.5%,P<0.05)[104]。
推薦說明:本推薦意見基于現有證據,新生兒氣管插管時使用HFNC輔助可以幫助提高插管成功率。氣管插管是新生兒搶救時常用的侵入性操作。一項大型國際多中心的研究發現,在2 617次插管中第一次成功率不足50%,高達48%的患者在插管過程中出現嚴重氧飽和度下降[105]。一項觀察性研究發現,產房復蘇時只有17%的患兒插管在20秒內成功[106]。插管失敗與后期的腦室內出血和遠期早產兒神經發育不良相關。一項對極低出生體重兒(extremely low birth weight infant,ELBWI)(n=378)在產房復蘇時插管的回顧性研究發現,首次插管成功可能改善病死率或神經發育結局[OR=0.4,95%CI(0.1,1.0)][107]。故提高插管的成功率對新生兒救治至關重要。HFNC輔助使用已經成功地應用于兒童及成人的插管,可以幫助維持正常生理狀態的時間,若在麻醉誘導/蘇醒期間使用該技術,應充分保障氣道的開放與通暢,以保證通氣量,有文獻報道指出,接受該類通氣支持的患者,可能發生二氧化碳潴留,因此推薦常規使用經皮二氧化碳(transcutaneous carbon dioxide pressure,TCPCO2)檢測。尚需要更多的研究及證據驗證其在新生兒氣管插管中使用的有效性,以及對預后的影響。
4.3 臨床問題3:HFNC在臨床使用中有哪些禁忌證?
推薦意見9:HFNC使用的禁忌證主要包括:① 嚴重的RDS,FiO2﹥40%~60%;② 嚴重呼吸暫停:經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停:1h內發生>3次呼吸暫停;③ 先天畸形,如后鼻孔閉鎖、唇腭裂、食管氣管瘺、膈疝、腸閉鎖等;④ 頜面部外傷;⑤ 氣漏綜合征如未引流的氣胸、縱隔積氣等;⑥ 上氣道損傷或阻塞;⑦ 全身狀況不穩定,包括低血壓、休克等;⑧ 需要氣管插管的緊急情況,如嚴重心律失常、消化道大出血等[72,82,87,88,108](GPS)。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于已發表的一篇國外指南中的專家共識和國內發表的一篇專家共識,以及不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及排除標準中的禁用指征。此禁忌證包含絕對禁忌證及相對禁忌證,臨床實踐時需評估患兒實際情況衡量利弊,減少患兒損傷。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共31條,票數通過率為96.9%,基于國內外專家共識及專家意見,綜合目前國內外現狀及臨床使用經驗,最終達成此推薦意見。
4.4 臨床問題4:使用HFNC時如何進行初始參數設置及調節?
推薦意見10:HFNC流量可在2~8L/min范圍內調節,吸入氧濃度為達到目標氧飽和度的最低氧濃度(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入12篇文獻,其中指南1篇[87],專家共識2篇[88,109],RCT 9篇[54,61,62,64,66,72,79,82,89,110]。綜合現有研究結果發現,不同的研究中心采用的初始參數設置不同,主要分為以下幾種方式:① 初始流量根據患兒體重設置;② 根據病情嚴重程度設置;③ 初始流量設置后應根據臨床實際效果進行調整[54,61,62,64,66,72,79,82,89,110]。“牛津HFNC指南”建議:新生兒體重<1 500 g時,初始流量設置4~6 L/min;1 500~3 000 g時為5~7 L/min;>3 000 g時為6~8 L/min[87]。2017年根據國際專家對HFNC使用經驗的意見,建議新生兒HFNC初始流量4~6 L/min[109],我國專家共識建議初始氧濃度設置在30%~40%,流量設置:新生兒體重1 000~1 999 g時,初始流量設置3~6 L/min;2 000~2 999 g時為4~7 L/min;>3 000 g時為5~8 L/min[88],隨后根據臨床反應進行流量調整,一般在呼吸窘迫癥狀加重或需氧量上調時應提高流量,反之則調低流量。當出現以下情況之一時,遞增初始流量1 L/min:① FiO2較基線上升10%;② 二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PCO2)較基線上升10 mmHg;③ 呼吸困難加重。當參數及呼吸狀態穩定>12~24 h時,則可下調參數[109]。當出現以下情況時下調初始流量0.5~1 L/min:① FiO2<30%,動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)維持在目標范圍;② PCO2維持在允許范圍;③ 沒有明顯呼吸窘迫的表現。并逐漸將FiO2設置為達到目標SaO2的最低氧濃度[62,64,66,82]。
推薦說明:目前所能獲得的證據來源于已發表的專家共識以及不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及參數設置及調整的方案。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共30條,票數通過率為93.7%,綜合國內外、專家共識、臨床使用經驗及臨床實施的可行性最終達成此推薦意見。
推薦意見11:HFNC加溫濕化氣體目標為37°C和相對濕度100%(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,為2項指南[85,87]。AAP提出,早產兒使用HFNC,需提前將吸入氣體加溫濕化到正常氣道的氣體條件(37°C和100%RH)[85]。“牛津HFNC指南”中建議最佳溫度設置為37℃,但當氣體流量<4 L/min且管路內有冷凝水時,可將溫度下調至34~35°C[87]。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于已發表的指南。本指南制訂小組基于已獲得的證據,采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共29條,票數通過率為90.6%,綜合國內外專家共識及臨床使用經驗最終達成此推薦意見。此外,體外觀察性研究發現,供應HFNC氣體的溫度及相對濕度依賴于環境溫度,與管路置于37℃的暖箱中相比,關閉暖箱加熱時管路內氣體溫度(36.9±0.2℃ vs. 26.1±0.6℃,P<0.01)及絕對濕度(absolute humidity,AH)(35.5±0.7 mg/L vs. 16.5±1.0 mg/L,P<0.01)下降[111]。因此當環境溫度下降時,需注意管路內的冷凝水增多可能會影響通氣效率。
4.5 臨床問題5:HFNC的撤離方案是什么?
推薦意見12:臨床狀態穩定,吸入氧濃度<30%,流量<2 L/min,并維持12~24 h以上,可撤離HFNC(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入1篇專家共識[88]、3項RCT[62,79,110]。綜合不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及的HFNC撤離標準,目前大多為:患兒臨床狀態穩定,FiO2<30%,流量<2 L/min,維持大于12~24 h,可考慮撤離[62,79,110]。2017年我國HFNC專家共識建議:FiO2<30%,<1 500 g患兒流量<1 L/min或>1 500 g患兒流量<2 L/min且無呼吸窘迫或呼吸困難、SpO2>90%、PCO2維持在可允許范圍內可考慮撤離[88]。
推薦說明:本研究未查到相關原始研究證據。不同研究采用的撤離標準不一,本指南制訂小組基于不同HFNC研究中所涉及的撤離方案、國內外專家共識及臨床使用經驗,采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共29條,票數通過率為90.6%,綜合國內外、專家共識及臨床實施的可行性最終達成此推薦意見。建議患兒臨床狀態穩定,FiO2<30%,流量<2 L/min,并維持12~24 h以上,可撤離HFNC。撤離方式根據現有文獻及臨床經驗有以下方式方法:① 在原參數下直接停止;② 將HFNC逐步降低到預定參數后再停止;③ 在原參數下每天逐漸減少帶機時間,直到完全停止;④ 撤機后序貫低流量吸氧;⑤ 以上策略根據患兒的個體情況進行合理組合[24]。但相比于經驗性撤離HFNC,實施標準化撤離可能更有益。一項前后對照觀察性研究(n=104)發現,與經驗性撤機組相比,實施標準撤離方案組的HFNC撤離失敗率更低(28.3% vs. 7.8%,P=0.007),達到全腸道喂養時間更短(8天 vs. 7天,P=0.03)[112]。撤離HFNC時應根據患兒當時臨床情況,考慮是否需要使用低流量氧療如鼻導管吸氧等過渡。撤離后應密切關注生命體征及呼吸狀態變化,復查血氣或無創TCPCO2進行監測。
4.6 臨床問題6:什么情況提示HFNC治療無效?如何處理?
推薦意見13:滿足以下任一標準時:① 最大流量8 L/min時,FiO2>40%~60%,仍不能維持目標SaO2;② 經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停;③ 動脈血氣提示嚴重的呼吸性酸中毒或代謝性酸中毒;④ 呼吸做功增加;⑤ 緊急情況需要插管;提示HFNC治療無效,可以使用NCPAP等其他無創輔助通氣或者機械通氣作為挽救性治療(GPS)。
證據摘要:本條推薦意見納入11項RCT[54,61,62,64,66,72,80,83,96,110]。綜合不同HFNC應用的方案研究中所涉及的HFNC治療無效判定標準,在滿足以下任一標準時提示HFNC治療無效:① 最大流量8 L/min時,FiO2>40%~60%,仍不能維持目標SaO2;② 經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停:1 h內發生>3次呼吸暫停或發生1次需要球囊正壓通氣的呼吸暫停;③ 動脈血氣提示嚴重的呼吸性酸中毒或代謝性酸中毒:PCO2>60 mmHg或PH<7.25;④ 呼吸做功增加:包括呼吸增快,輔助呼吸肌做功,呻吟、三凹征加重;⑤ 緊急情況需要插管[54,61,62,66,72]。在HFNC治療期間,需密切關注患兒病情變化。一項多中心RCT(n=372)發現,<34周的早產兒在拔管后使用HFNC治療失敗的情況下,采用NCPAP或NIPPV進行挽救性治療,未增加再插管率(5.7% vs. 8.7%,P=0.29)[110]。較多研究顯示:HFNC治療失敗時,可以使用NCPAP或其他無創輔助通氣及機械通氣作為挽救性治療,避免延誤搶救時機[64,80,83,96,110]。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于不同研究中HFNC應用方案所采用的失敗標準及專家共識。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成此推薦意見。
4.7 臨床問題7:如何降低相關并發癥?
推薦意見14:選用小于鼻孔直徑1/2的鼻塞以降低氣壓傷的風險(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,包含1篇指南[87],1項觀察性研究[113]。安全有效地使用HFNC需要選擇與患兒鼻孔比例合適的鼻塞。鼻塞外徑與鼻孔內徑之比過大,可能會導致壓力過大,增加氣壓傷的風險。一項體外觀察性研究發現,隨著HFNC鼻塞與鼻孔比例的增大,氣道壓力逐漸增加,在鼻塞外徑與患兒鼻孔內徑之比為1.0時,氣道壓力可高達24 cmH2O[113]。“牛津HFNC指南”中建議,應確保鼻塞直徑小于鼻孔內徑的50%,當壓力過高時氣體能夠有充足的泄露,可以減少氣壓傷的風險[87]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,HFNC在體外研究中所獲得的結果雖然證據等級低,但考慮到在臨床實施過程中,確保設備使用安全非常重要,建議選用小于鼻孔直徑1/2的鼻塞以降低氣壓傷的風險。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集32條專家反饋意見,票數通過率為100%,最終達成此推薦意見。此外,有研究證明使用HFNC時有必要通過減壓閥來避免過度壓力輸送[33,114]。有條件的單位也可在管路中使用減壓閥來幫助減少氣壓傷的風險。
推薦意見15:當HFNC管路破損或污染時應及時更換以防止院內感染(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,包含1篇指南[115],1項前瞻性研究[116]。加溫濕化的氣體可以改善粘液纖毛功能,但溫暖潮濕的條件也容易導致細菌生長,一項針對停用HFNC后管路發生污染情況的前瞻性研究,通過從管路的接口和管路內采樣,發現共31個樣本中5個樣本培養陽性,表明回路內存在污染的發生[116]。我國的“呼吸機相關性肺炎防治指南”指出,通氣管路無需定期更換,只有當管路破損或污染時應及時更換,所有一次性部件使用后應按照相關規定丟棄并保證環境安全[115]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,考慮到HFNC更換管路的成本效益以及對臨床的影響,盡管證據有限,但現有證據表明:使用HFNC時,推薦在管路有破損或污染時及時進行更換。若使用一次性呼吸管路,使用后應按照相關規定處理,禁止反復使用。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集29條專家反饋意見,票數通過率為90.6%,最終達成此推薦意見。此外,通氣期間應盡量減少回路的斷開以減少污染發生。
4.8 臨床問題8:與其他無創通氣模式相比,HFNC的效果與優點是什么?
推薦意見16:用于新生兒初始無創呼吸支持時,HFNC效果與NCPAP相當(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
用于早產兒初始無創呼吸支持時,NIPPV效果優于HFNC(證據等級:B級)。
用于新生兒拔管后呼吸支持時,NCPAP效果優于HFNC(證據等級:B級)。
除HFNC和NCPAP之外,其他新型的無創呼吸支持模式包括雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure,BiPAP)、NIPPV、經鼻高頻振蕩通氣(nasal high frequency oscillation ventilation,NHFOV)在新生兒的使用也越來越多。
證據摘要:用于新生兒生后初始無創呼吸支持時,以治療失敗率為主要結局指標,指南制訂小組基于22項RCT(n=3 807)制作的系統評價和Meta分析結果顯示:HFNC與NCPAP相比,治療失敗率[RR=1.24,95%CI(0.94,1.62),P=0.12,B級證據]無統計學差異[48,49,51,53-70,72],以機械通氣率為主要結局指標,指南制訂小組基于22項RCT(n=3 832)制作的系統評價和Meta分析結果顯示兩組無統計學差異[RR=1.02,95%CI(0.87,1.20),P=0.77,B級證據][48-51,53-56,58-70,72];對28周以下超早產兒進行亞組分析(2項RCT,n=38)發現,插管率[RR=0.43,95%CI(0.15,1.24),P=0.12]無統計學差異[54,64]。
一項針對早產兒NRDS初始治療時采用不同無創模式比較的網狀Meta分析(35項RCT,n=4 078)顯示:HFNC與NIPPV相比,NIPPV[RR=0.43,95%CI(0.30,0.63),1項RCT,n=89,胎齡28~32周]治療失敗的風險更低,且NIPPV可減少機械通氣率[RR=0.66,95%CI(0.43,0.97),2項RCT,n=165,胎齡<35周][117]。
針對新生兒拔管后呼吸支持,以治療失敗率為主要結局指標,指南制訂小組基于6項RCT(n=952)制作的系統評價和Meta分析結果顯示:HFNC與NCPAP相比,治療失敗率[RR=1.47,95%CI(1.16,1.86)P<0.01]較高[50,62,79-81,83],但以72 h再插管率為主要結局指標,指南制訂小組基于6項RCT(n=476)制作的系統評價發現兩組無統計學差異[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37],這可能與其中某些研究中將NCPAP及其他無創輔助通氣作為HFNC治療失敗后的挽救性治療措施相關[50,65,72,80,81,84]。HFNC與NHFOV相比,一項多中心RCT(n=338)結果顯示:對于胎齡<32周的早產兒,NHFOV組拔管失敗率明顯低于HFNC組(10.8% vs. 23.3%,P<0.05),但對于胎齡32~36周之間的早產兒兩組拔管失敗率無統計學意義(8.2% vs. 11.8%,P>0.05)[118]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據,用于新生兒初始無創呼吸支持,HFNC與NCPAP相比效果相似,但用于早產兒初始呼吸支持時HFNC效果不及NIPPV。用于新生兒拔管后呼吸支持,HFNC效果不及NCPAP,但可能與納入Meta分析中超早產兒研究數據較多有關,因現有證據尚不推薦超早產兒拔管后使用HFNC。HFNC與NHFOV效果比較的研究目前還較少,有待更多高質量臨床研究結果提供證據。
推薦意見17:HFNC鼻損傷發生率比NCPAP更低(證據等級:A級;推薦級別:強推薦)。
證據摘要:無創呼吸支持因使用鼻塞,常導致鼻損傷。針對新生兒生后初始無創呼吸支持及拔管后呼吸支持時,本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(26項RCT,n=4 189)顯示:HFNC相比于NCPAP鼻損傷發生率[RR=0.45,95%CI(0.39,0.53),P<0.01,A級證據]更低[46,48-50,52-56,58-60,62,65,66,68-72,78-82,84]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,與NCPAP相比,HFNC發生鼻部皮膚及黏膜損傷更少。因此在使用無創呼吸支持時,若患兒處于鼻損傷高風險狀態或已出現鼻損傷時,可評估患兒臨床狀況與病情嚴重程度,考慮選用HFNC,以減少鼻損傷風險或降低損傷程度。
推薦意見18:HFNC與NCPAP相比,新生兒氣漏發生率較低(證據等級:A級;推薦級別:強推薦)。
推薦意見19:HFNC與NIPPV相比,早產兒氣漏發生率相似(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:無創呼吸支持時可能發生氣漏的風險[119-121]。本指南制訂小組針對新生兒出生后初始無創呼吸支持及拔管后呼吸支持制作的系統評價和Meta分析(29項RCT,n=4 850)顯示:與NCPAP相比,HFNC氣漏發生率[RR=0.56,95%CI(0.41,0.76),P<0.01,A級證據]更低[46,47,49,50,52,54-56,58-72,77,79-83]。與NIPPV相比,一項針對于早產兒NRDS初始治療不同無創模式比較的網狀Meta分析顯示(35項RCT,n=4 078),兩者氣漏發生率無統計學差異[RR=0.85,95%CI(0.39,1.94),2項RCT,n=165,胎齡<35周,C級證據][117]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,使用HFNC較NCPAP減少了新生兒氣漏發生的風險,在早產兒人群中HFNC與NIPPV氣漏發生率相似,因此對于有氣漏高風險的新生兒在病情穩定時可評估患兒臨床情況使用HFNC替代其他無創呼吸支持。
推薦意見20:HFNC與NCPAP相比,操作簡單,便于護理(GPS)。
推薦意見21:HFNC與NCPAP相比,患兒更舒適(證據等級:D級;推薦級別:強推薦)。
證據摘要:HFNC比NCPAP更容易操作,便于護士和監護人照護新生兒[122]。本推薦意見納入4篇文獻,包含1項RCT[123]、3項觀察性研究[124-126]。一項觀察性橫斷面研究發現,與NCPAP相比,HFNC治療的早產兒疼痛評分(premature infant pain profile,PIPP)[4(2~6) vs. 10(7~12),P<0.01,D級證據]更低,哭鬧次數[11(47.8%) vs. 30(81.1%),P<0.01]更少[124]。一項RCT通過使用新生兒疼痛和不適感量表(echelle douleur incon nouveau-Né,EDIN)評價新生兒的舒適性,發現HFNC與NCPAP相比,雖然EDIN累積評分較低,但差異無統計學意義(10.7 vs. 11.1,P=0.35,D級證據)。但是相比于NCPAP,家屬更喜歡HFNC(P<0.05),原因可能是:① 患兒更舒適;② 家屬易于接觸和互動;③ 操作簡便,參與護理的可行性提高[123]。另一項觀察性研究(n=42)通過使用不同量表評價使用HFNC和NCPAP治療時新生兒的舒適性與家屬滿意度,發現HFNC組EDIN評分更低(7 vs. 8.5,P>0.05),同時通過視覺模擬量表評分發現,HFNC組家屬評價的滿意度、與患兒交流難易程度和患兒需要照顧程度評分均高于NCPAP組(P<0.05)[126]。一篇問卷調查報道了護理人員評價HFNC與NCPAP作為32周以下早產兒拔管后呼吸支持的體會,大多數護理人員認為與NCPAP相比,HFNC操作更簡單,患兒更舒適,不易引起鼻損傷,家屬更易接受[125]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,考慮到HFNC臨床實施的可行性及安全性,兼顧患兒的舒適性及家屬的接受程度,盡管證據有限,但現有證據表明:HFNC操作簡單、便于護理,患兒舒適、家屬更滿意。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成推薦意見20。因此,當患兒在其他無創輔助通氣下煩躁不易安撫時,可評估患兒病情采用HFNC作為替代,增加患兒舒適性,減少哭鬧,以及在袋鼠護理時或在家庭式照護病房可采用HFNC以獲得家屬更多的參與。
4.9 臨床問題9:在HFNC期間如何進行霧化治療?
推薦意見22:推薦使用振動篩孔霧化器,相比于其他霧化器可增加氣溶膠沉積量(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
推薦意見23:推薦將霧化器放置在濕化器入口或出口近端以獲得更大的氣溶膠沉積量(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
推薦意見24:霧化期間,HFNC流量設置在1.0~2.6 L/min之間以獲得更高的氣溶膠沉積量(GPS)。
證據摘要:近年來,通過HFNC進行氣溶膠輸送結合了HFNC與氣溶膠治療的優點,應用范圍也在逐步擴大。一項對美國兒童醫院的調查報告稱,75%的受訪者在HFNC期間提供氣溶膠治療[127]。霧化器的類型、放置位置、氣體流速、載體氣體以及鼻導管大小對實際輸送效率均有影響[128,129]。常用霧化器裝置分為:噴射霧化器(jet nebulizer,JN),超聲霧化器(ultrasonic nebulizer,USN),振動篩孔霧化器(vibrating mesh nebulizer,VMN)。
關于霧化器種類推薦,納入1項RCT[130],1項體外觀察性研究[131]。上述研究顯示:聯用HFNC系統時,VMN產生的實際氣溶膠沉積量是JN的2~3倍(D級證據)[130,131]。
關于霧化器放置位置,納入2項體外觀察性研究[132,133]。研究發現:在常規高流量設置參數下,將VMN放置在濕化器近端(濕化器入口或出口)時(圖1和圖2)的氣溶膠沉積量大于放置在近患兒端(D級證據)[132, 133]。


關于霧化時HFNC的流量設置,納入5項觀察性研究[129,131,134-136]。在治療過程中,更高的氣體流速會稀釋管路內的氣溶膠,并增加氣溶膠的湍流與沖擊損失,從而減少輸送到患兒呼吸道及肺泡的氣溶膠劑量[129]。一些體內外研究發現,氣溶膠沉積量與氣流流速成反比[131,134]。因此霧化時可以通過降低HFNC氣流流量來獲得更大的氣溶膠沉積量。有研究發現:相比于設置孤立的HFNC氣體流量,HFNC流量占患兒吸氣峰流速的比例可能更重要,當HFNC流量設置低于患兒吸氣峰流速的50%時,氣溶膠沉積量會更高[135,136]。新生兒的吸氣峰流速與體重相關,不同體重的新生兒的吸氣峰流速見表3[36]。本指南推薦在患兒病情穩定的情況下,可參考表3設置霧化時HFNC氣流流量。

推薦說明:本推薦意見基于現有證據,以及國內外現狀、臨床使用經驗制訂。JN通常需要額外氣源驅動,患兒實際吸入氣量為HFNC流量加上驅動氣源流量,這會改變氣路中的氧氣濃度、氣體總流量以及壓力,可能帶來潛在風險。USN及VMN由電力驅動,沒有額外氣體的影響。但USN在霧化過程中可使液體加溫,不適用于霧化含蛋白質或肽類藥物。VMN藥液通過固定直徑的微小篩孔形成氣溶膠顆粒釋出,相比于USN及JN,藥物顆粒較小且均勻,故推薦優選VMN進行氣溶膠治療。但因VMN耗材成本較高,臨床可根據實際需求、霧化裝置特點及成本效益,選擇相應的霧化器以達到預期效果。同時推薦將霧化器放置在濕化器入口或出口近端以獲得更大的吸入劑量。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成推薦意見24。在患兒病情穩定情況下,可以根據不同體重設置HFNC流量以獲得更高的藥物沉積量。
5 衛生經濟學效益分析
與NCPAP相比,HFNC可減少住院費用(證據等級:D級)。
證據摘要:本推薦意見納入3篇文獻,包含1項系統評價[25]、1項RCT[84]、1項回顧性隊列研究[137]。一項系統評價綜合衛生技術評估,通過比較耗材、實施操作的人力成本以及不良事件處理所需的資源進行了成本分析,結果表明在拔管后使用HFNC比NCPAP節約了5%的成本[25]。我國一項RCT(n=94)比較使用HFNC和NCPAP在早產兒拔管后的費用差異,發現HFNC顯著降低了住院費用(P<0.05)[84]。英國開展的一項回顧性隊列分析(n=79)發現,相比于從NCPAP治療后直接撤機,NCPAP序貫HFNC組合治療的醫療成本降低了21%~23%[137]。
證據說明:呼吸支持治療費用在新生兒RDS住院期間費用占比很大,因而對于呼吸支持治療費用的成本效益尤為需要關注。現有證據顯示HFNC不管在初始使用、拔管后使用或序貫NCPAP治療時相比于單獨使用NCPAP均能降低醫療成本。此外,在以上經濟學分析中尚未納入鼻損傷帶來的潛在風險以及后果分析,而在不良事件發生中,HFNC與其余無創輔助通氣模式相比可以顯著降低鼻損傷發生率,因此可能低估了HFNC的整體效益。
6 小結
隨著HFNC在國內NICU廣泛應用,規范使用HFNC對促進患兒恢復,保障醫療安全尤為重要。在眾多的無創通氣技術中,雖然HFNC呼吸支持力度在某些方面不及其他無創輔助通氣,但其獨特優勢是易于應用及護理,操作簡單,患兒舒適度更高,鼻損傷發生率更少,氣漏發生率較低。在臨床實踐中,治療過程中應考慮新生兒與呼吸機的人機協調性,讓患兒在安靜舒適的狀態下進行呼吸支持可能比采用更高級的呼吸支持模式更有效。因此,應采用個體化的無創呼吸支持方案,治療期間需密切監測新生兒的臨床狀態,必要時可考慮其他無創呼吸支持或機械通氣作為挽救性治療。本指南有助于醫務工作者了解不同無創通氣模式的特點,在臨床實踐中實行階梯化個體化的無創支持方案,在患兒呼吸支持期間可在各種無創輔助通氣模式下循環切換,以最小化、最優的呼吸支持來維持患兒的氧合通氣需求,提高患兒舒適性,同時降低醫療成本。近年來,HFNC應用范圍也在不斷擴展,不僅局限于NICU內,還可用于產房及院內外轉運。此外,越來越多的醫療中心在進行袋鼠式護理時及家庭氧療中也逐漸開始使用HFNC,相關問題也是未來的研究方向。目前對于28周以下的超早產兒使用HFNC安全性和有效性還有待進一步的研究。
本指南針對9個臨床問題共有24條推薦意見。其中A級推薦2條(8.3%),B級推薦4條(16.7%),C級推薦3條(12.5%),D級推薦6條(25%),GPS級9條(37.5%)。雖然納入的文獻中RCT較多,但研究主要集中在特定研究領域,在進行GRADE分級時部分證據進行了降級,且因推薦意見大多涉及具體臨床實踐操作,導致本指南中的高等級證據比例不高。本指南基于目前所及的國內外文獻,廣泛征求新生兒科醫生、護士、呼吸治療師、麻醉醫師、循證醫學專家等同行專家意見后形成,權衡利弊,優化使用經驗,供臨床參考。本指南流程圖見圖3。

指南編寫專家委員會
執筆
黃益、趙靜、滑心恬、羅可人、唐軍、母得志(四川大學華西第二醫院)、史源(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、林振浪(溫州醫科大學附屬第二醫院)、封志純(中國人民解放軍總醫院兒科醫學部)
指南指導小組(排名不分先后)
唐軍、母得志(四川大學華西第二醫院/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室)、封志純(中國人民解放軍總醫院兒科醫學部)、史源(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、林振浪(溫州醫科大學附屬第二醫院)
指南制訂工作組(排名不分先后)
喻佳潔(循證)(四川大學華西醫院)、羅可人、趙靜、滑心恬、熊濤、陳瓊(護理)、李穎馨(護理)、黃瀚(麻醉)、黃益(呼吸治療師)、朱俊(呼吸治療師)、田柯(呼吸治療師)、劉文莉(呼吸治療師)、周容(呼吸治療師)、王傲宇(呼吸治療師)、龔凌月(呼吸治療師)、陳超(呼吸治療師)(四川大學華西第二醫院)、石永言(中國醫科大學附屬盛京醫院)、楊秀芳(中山市人民醫院)、許景林(泉州市婦幼保健院)、邢燕(北京大學第三醫院)、康蘭(西南醫科大學附屬醫院)、唐彬秩(四川省人民醫院)、馬莉(河北省兒童醫院)、劉秀香(青島市婦女兒童醫院)、郭小芳(廣西壯族自治區婦幼保健院)、陳璐(首都醫科大學附屬北京兒童醫院)、曾燕(德陽市人民醫院)、莊璐(解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部)、鄒蕓蘇(南京醫科大學附屬兒童醫院)、王蓓(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)、朱娟(南京鼓樓醫院集團宿遷醫院)、楊欣(成都醫學院第一附屬醫院)、王建輝(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、孫清梅(黑龍江省醫院)、金冬梅、王竹穎、肇穎新(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院)、肖晗(武漢兒童醫院)
指南證據評價小組(排名不分先后)
黃益、羅可人、李穎馨(四川大學華西第二醫院)
指南制訂秘書組(排名不分先后)
何洋、張萌(四川大學華西第二醫院)
指南外審評價專家組(排名不分先后)
楊傳忠(南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院)、李占魁(西北婦女兒童醫院)、劉玲(貴陽市婦幼保健院)、夏世文(湖北省婦幼保健院)、韓樹萍(南京醫科大學附屬婦產醫院)、楊杰(南方醫科大學南方醫院)、鄭軍(天津市中心婦產科醫院)、基鵬(重癥醫學)(四川大學華西醫院)、周曉玉(南京醫科大學附屬兒童醫院)、李麗華(首都醫科大學附屬北京潞河醫院)、林新祝(廈門市婦幼保健院)、董文斌(西南醫科大學附屬醫院)、劉俐(西安交通大學第一附屬醫院)、徐發林(鄭州大學第三附屬醫院)
致謝 感謝四川大學華西醫院中國循證醫學中心李幼平教授在指南設計、證據分析和指南寫作中給予的支持和幫助。
插圖 黃益、王傲宇(四川大學華西第二醫院)
聲明 所有作者均簽署了利益沖突聲明;所有作者均聲明不存在利益沖突。
呼吸衰竭是新生兒重癥監護室(neonatal intensive care units,NICU)中患兒面臨的主要問題之一,我國新生兒呼吸與危重病協作網進行的全國及區域性多中心研究發現:呼吸衰竭在NICU中的發生率為13.2%~19.7%,死亡率為24.7%~32.1%不等[1,2]。經鼻持續氣道正壓(nasal continuous positive airway pressure,NCPAP)通氣是新生兒呼吸衰竭臨床應用最廣泛的無創呼吸支持技術之一,在降低新生兒死亡率和支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)風險,改善神經系統預后等方面起到積極作用[3,4]。但使用NCPAP需要嚴格的護理技能,使用不當可導致患兒鼻黏膜損傷、壞死、鼻中隔缺損等鼻損傷發生,此外,固定鼻塞的佩戴可能增加患兒的不適感[5,6]。
經鼻高流量(high-flow nasal cannula,HFNC)氧療已經成為一項流行的無創呼吸支持技術,由于其舒適、易于啟動,且鼻損傷發生率小,在NICU中使用日益廣泛[7-13]。目前,關于HFNC在新生兒人群中臨床應用的優勢、適應證、風險及與NCPAP或其他無創通氣模式的效果比較等研究越來越多。然而,HFNC在NICU內的使用仍存在不確定性,且中國父母的偏好和價值觀方面可能與國外存在文化差異,有必要制訂符合中國國情的HFNC指南。本指南立足于中國國情、國內NICU現狀、資源利用、考慮中國家庭偏好,基于現有證據和專家意見制訂,針對9個關鍵問題提出了24條推薦意見(表1),旨在規范HFNC在我國新生兒的臨床應用,降低其治療風險,使更多的新生兒從中獲益。

1 指南的形成
1.1 指南總目標、具體目的、指南使用者和使用目標人群、指南應用環境及指南范圍
本指南總目標為幫助臨床工作者了解HFNC的優勢,規范HFNC的使用,優化新生兒呼吸支持的序貫治療策略。
本指南目標使用者為從事新生兒診療及相關工作的新生兒科醫生、呼吸治療師、護理人員及麻醉醫師等,使用目標人群為新生兒。
本指南應用環境主要為任何等級醫院的NICU、新生兒病房、產房、轉運途中。
本指南范圍主要涵蓋HFNC適應證、適用的特殊情況、禁忌證、參數設置及撤離指征、并發癥、感染防控、與其他無創輔助通氣模式的比較、聯用氣溶膠治療等。
1.2 指南發起和制訂
本指南由中國醫師協會新生兒科醫師分會循證專委會于2020年2月發起,并成立了指南工作組。指南的制訂大致分為9個階段:① 了解國內外同領域現有指南情況,確定指南實施計劃;② 進行文獻檢索、評價及循證指南制訂策略培訓;③ 確定指南背景、目的、目標人群及使用者,調研、提出、討論并確定臨床問題及范圍;④ 通過國際實踐指南注冊與透明化平臺(Practice guideline REgistration for transPAREncy,PREPARE)注冊;⑤ 檢索、篩選文獻并提取證據,綜合證據并評級;⑥ 經指南制訂工作小組專家討論形成推薦意見及指南初稿;⑦ 通過外審專家討論評審指南并形成最終推薦意見;⑧ 定稿;⑨ 發布后傳播與反饋。
1.3 指南注冊及規范引用文件
本指南在PREPARE平臺注冊(國際實踐指南注冊號:IPGRP-2020CN042)。本指南制訂方法主要基于世界衛生組織2014年發布的《世界衛生組織指南制訂手冊(第二版)》的制訂流程及相關方法學標準,參考美國醫學科學院2011年提出的臨床實踐指南的定義、2016年中華醫學會發布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》和《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則(2022版)》,遵循指南研究與評價工具Ⅱ(appraisal of guidelines for research and evaluation Ⅱ,AGREE Ⅱ)、衛生保健實踐指南的報告條目(reporting items for practice guidelines in healthcare,RIGHT)撰寫指南文件[14-18]。
1.4 臨床問題的確定
本指南根據關于HFNC臨床實踐的相關問題,結合系統的文獻檢索及臨床實踐,并通過對NICU醫務人員、患兒家屬等相關方的訪談,擬定臨床問題的PICO(population,intervention,control,outcome,PICO)框架,共制訂18個問題。結局指標評級由指南制訂小組負責,1~3分表示不重要,4~6分為重要,7~9分為至關重要。
1.5 指南工作組
指南工作組下設5個工作小組,具體包含:① 指南指導小組:由具有指南制訂經驗的新生兒科專家及循證醫學專家構成,負責提供管理支持、起草框架、確定指南問題、監督指南制訂流程和管理利益沖突;② 指南制訂工作組:由新生兒科醫師、新生兒呼吸治療師、護理專家、麻醉醫師、方法學專家組成,負責識別臨床問題、監督證據檢索及合成、GRADE分級,并確定推薦意見的推薦強度;③ 指南證據評價小組:負責證據檢索、文獻篩選、證據提取和綜合證據;④ 指南制訂秘書組:負責協調、組織會議,收集專家意見;⑤ 指南外審評價專家組:由14名中國醫師協會新生兒科醫師分會新生兒科專家和具有資深經驗的重癥醫學專家組成,負責評審指南并形成最終推薦意見。《中國循證醫學雜志》的編輯委員會負責指南的最終審核。指南工作組的構成充分考慮權威性及區域性,以確保指南的代表性。
1.6 利益沖突聲明
指南制訂過程中所有參與指南制訂相關人員均按要求簽署利益沖突聲明,均不存在任何與指南相關的財務或非財務利益沖突。
1.7 縮略語表
縮略詞表見附件表1。
1.8 文獻檢索與篩選
本指南考證截止于2022年6月1日國內外新生兒HFNC相關的中、英文文獻。檢索的數據庫包括PubMed、EBSCO、Ovid、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫,并追溯相關文獻的參考文獻作為補充。英文檢索的MeSH主題詞為:infant, newborn、oxygen inhalation therapy、nasal cannula。自由詞為主題詞加相關的款目詞及文獻中的關鍵詞:high flow、HFNC、high flow nasal cannula、high-flow nasal cannula、heated humidified high-flow nasal cannula、humidified high flow nasal cannula。中文檢索的主題詞為新生兒、高流量及文獻中的關鍵詞,檢索式根據各數據庫平臺的檢索策略制定,并在預檢索后進行完善。文獻納入標準:臨床指南、專家共識、系統評價/Meta分析、隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)及觀察性研究。其中PubMed的具體檢索策略見附件框1。文獻篩選流程見附件圖1。
1.9 文獻篩選和證據提取
由兩名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻,針對同一臨床問題,當Meta分析、指南、專家共識、研究結果出現不一致的結果時,本指南遵循以高質量證據優先、最新發表的文獻優先的原則。如有新的研究發表,指南制訂工作組將提取原始數據,進行新的Meta分析,以獲得最終證據。若意見不一致則由第三人共同協商確定。
1.10 證據合成
針對每個臨床問題進行證據合成。針對同一臨床問題,若5年內發表過高質量系統評價,則直接作為本指南臨床問題的證據。若無上述系統評價或上述系統評價意見出現分歧,則基于納入的原始研究進行證據合成,制作或更新系統評價。采用AGREE Ⅱ、系統評價方法學質量評價工具(assessing the methodological quality of systematic reviews 2,AMSTAR 2)、Cochrane偏倚風險工具、紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)分別評價納入各類文獻的質量。評價過程由兩名成員獨立完成,若意見不一致則討論、咨詢及尋求第三人共同協商確定。
1.11 證據評價與分級
基于國內外相關證據,采用證據推薦分級評估、制訂與評價方法(grading of recommendations assessment, development and evaluation,GRADE),以GRADE手冊為指導,使用GRADEpro軟件及指南制訂工具(guideline development tool,GDT)對納入的證據進行質量評價和分級[19,20]。將證據質量分為高、中、低和極低4個等級(表2),將RCT初始列為高質量證據,降低證據質量的因素包括:① 偏倚風險;② 結果不精確性;③ 研究結果不一致性;④ 間接證據;⑤ 發表偏倚。觀察性研究(包括隊列研究、橫斷面研究、病例報告等)初始列為低質量證據,但若存在下列情況:① 效應量大;② 負偏倚;③ 有劑量-效應關系,可調高證據等級。推薦強度分為強推薦、弱推薦2個等級(表2)。

1.12 推薦意見的形成
指南制訂組基于當前可得到的最佳證據及專家意見,同時兼顧資源利用、患兒及家屬偏好意見、公平性及可行性多方面考慮,擬定初步推薦意見。對每條推薦意見及推薦強度達成共識,最終確立24條推薦意見。推薦強度分級根據德爾菲專家咨詢的共識度進行劃分,共識度70%則認為達成共識,將推薦意見寫入指南,否則由指南制訂工作組修改并達成共識后寫入指南[21]。對于無直接證據或僅納入專家意見/經驗的指南問題,通過德爾菲專家咨詢的方式,形成基于專家共識的推薦意見,并將推薦意見類型設定為良好實踐聲明(good practice statement,GPS)[22],未達成共識將不在本指南中形成推薦意見。因在臨床實施中某些實踐操作問題并無相關的直接原始證據,大多為臨床經驗或專家意見,實施此GPS推薦可能會帶來巨大的積極效果,因而使用GPS推薦意見對于醫療實踐來說可能是必要的。初步推薦意見交由指導委員會審定形成征求意見稿。
1.13 外部評審
指南的征求意見稿由14名外部同行專家評審,最終根據177條反饋意見對指南進行了修訂和定稿。
1.14 指南發表與傳播
指南擬投稿該領域的學術期刊,并同步在官方網站及公眾號等在線發布,以及在各學術會議進行指南巡講等擴大傳播范圍。
1.15 指南的更新
隨著更多證據的出現,本指南的建議將至少每5年進行一次審查及更新。下一次的重大更新將由指南工作組于2027年進行。
1.16 指南的發表
本指南英文版發表于Journal of Evidence-Based Medicine (JEBM)期刊。
2 HFNC設備
HFNC設備提供大于1 L/min(一般2~8 L/min)含一定氧濃度的加溫濕化空氧混合氣體[23,24]。其設備組成為:① 空氧混合儀器,提供大于1 L/min(一般2~8 L/min)的高流量氣體,可在21%~100%范圍內調節氧濃度;② 主動加溫濕化器,可有效地對氣體進行加溫和濕化;③ 具備加熱導絲的加溫濕化管路(包含無加熱導絲的延長管),以幫助維持與調節所輸送氣體的溫度和濕度;④ 雙側鼻塞,孔徑小于鼻孔直徑的1/2,可減少鼻黏膜損傷[25]。
3 HFNC的作用機制及特點
3.1 HFNC氣流可產生呼氣末正壓擴張肺部,其壓力與流速呈正相關(證據等級:D級)。
與NCPAP系統一般通過設置并測量流速或壓力以達到通氣所需的預設壓力不同,HFNC設備使用固定的氣體流速,無需測量實際產生的壓力[26]。研究表明,HFNC可產生低水平的呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)維持肺容積[27-29]。HFNC產生的咽部壓力(intrapharyngeal pressure,IPP)、食道壓力(esophageal pressures,EP)及其產生的效應可能與NCPAP無差別[30,31]。一項觀察性研究(n=12)發現,HFNC(4、6、8 L/min)與NCPAP(4、6、8 cmH2O)所產生的EP差異無統計學意義[30]。一項前瞻性觀察性研究(n=24)通過電阻抗斷層成像技術(electrical impedance tomography,EIT)發現,HFNC流量在2~6 L/min的范圍時,在維持PEEP和通氣分布方面與NCPAP(5~8 cmH2O)同樣有效[31]。
HFNC壓力通常隨流速增加而增加,但會受到患兒張口/閉口狀態的影響,導致壓力波動較大[27-29]。一項觀察性研究(n=14)發現,閉口(口腔無氣體泄漏)條件下,IPP隨流速增加而增加(在平均流速分別為1、2、3、4、5 L/min時產生的IPP分別為1.70±0.34、1.75±0.20、2.62±0.28、3.78±0.44和4.84±0.51 cmH2O)[27]。呼氣末食道壓力(end-expiratory esophageal pressures,EEEP)一般與胸膜腔內壓力相關,被用作測量氣道持續擴張壓力的替代指標,更準確地反映氣道內壓力的變化。一項針對早產兒的觀察性研究(n=19)發現,EEEP與流速成正比,EEEP=1.18×flow,并且EEEP隨流速呈正相關,當HFNC流速為2~8 L/min時,相應的EEEP范圍為2~15 cmH2O[32]。患兒張口狀態下因氣體泄漏可能導致壓力下降。一項體外模型研究發現,閉口模型中,HFNC產生的PEEP隨流速的增加呈線性增加,8L/min的流速在足月兒可產生高達10 cmH2O的PEEP,在早產兒可產生的最大壓力為6 cmH2O,而在開口模型中壓力則下降50%[33]。提示使用HFNC時,患兒在正常生理狀態下張口可能會影響臨床療效,但在閉口狀態下所產生過高的壓力可能導致氣壓傷和/或血流動力學改變,因而不推薦常規使用奶嘴封堵等方式關閉口腔從而增加壓力來提高臨床療效。
3.2 HFNC氣流可清除上氣道解剖死腔殘存二氧化碳,改善氣體交換(證據等級:D級)。
高流速氣體可以沖刷上氣道尤其是鼻咽部的解剖死腔,有助于二氧化碳(carbon dioxide,CO2)排除,改善氣體交換[34-36],且CO2清除水平與流速呈正相關[33]。一項研究表明,隨著HFNC流速的增加,動脈二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)逐漸降低,而使用NCPAP未發現此相關性,故認為HFNC治療的重要作用之一是沖刷鼻咽部解剖死腔并清除CO2,從而最大限度提高氣體交換效率[37]。一項體外肺模型研究發現,閉口條件下,HFNC的死腔CO2清除時間明顯短于NCPAP(P<0.01),且其清除效率隨著流速的增加而增加[38]。由于新生兒的解剖死腔占比即死腔量/潮氣量(dead space volume/tidal volume,Vd/Vt)相對較大,通過沖刷解剖死腔的殘留氣體改善新生兒氣體交換產生的效果亦較大。
3.3 HFNC氣體加溫濕化,有利于保護氣道粘膜(GPS)。
生理情況下,人體上呼吸道將吸入的氣體從環境溫度加溫濕化到37℃、100%相對濕度(relative humidity,RH)的氣體[35]。新生兒呼吸道纖毛運輸系統尚未成熟,吸入未加溫濕化的氣體會對氣道黏膜和纖毛功能產生不利影響,降低肺順應性。最佳的加溫濕化可以保護氣道黏膜,減少機體代謝做功,減少并發癥,降低拔管失敗率[23]。一項關于新生兒拔管的隨機研究(n=30)發現,相比于未加溫濕化的“高流量”,使用加溫濕化的高流量拔管失敗率更低(0% vs. 23.3%,P<0.01)[39]。提示HFNC加溫濕化的氣體對于新生兒更有利。
3.4 使用HFNC可以降低呼吸功(GPS)。
HFNC提供等于或高于患兒吸氣峰流速的氣流,可最大限度減少上呼吸道的吸氣阻力,并降低呼吸功(work of breath,WOB)[35, 40]。隨機對照研究及觀察性研究通過使用呼吸感應體積描記法以及監測膈肌電活動等測量方法,發現HFNC能減少患兒WOB[41, 42],且與NCPAP相似[41, 43-45]。
4 臨床問題、推薦意見及證據概述
4.1 臨床問題1:HFNC有哪些臨床適應證?
推薦意見1:胎齡28周及以上新生兒可選用HFNC替代NCPAP作為初始無創呼吸支持(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)是早產兒常見的嚴重呼吸系統疾病之一,表面活性物質(pulmonary surfactant,PS)和無創通氣是治療NRDS的重要措施。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(27項RCT,n=4 250)顯示:在新生兒出生后初始無創呼吸支持治療中,HFNC與NCPAP相比,主要結局指標:治療失敗率[RR=1.24,95%CI(0.94,1.62),P=0.80,22項RCT,n=3 807,B級證據]與機械通氣率[RR=1.02,95%CI(0.87,1.20),P=0.77,22項RCT,n=3 832,B級證據]無明顯差異。次要結局指標:氣漏發生率[RR=0.60,95%CI(0.43,0.82),P<0.01]、鼻外傷發生率[RR=0.40,95%CI(0.33,0.49),P<0.01]和腹脹發生率[RR=0.49,95%CI(0.29,0.83),P<0.01]HFNC組均明顯低于NCPAP組;達到全腸道喂養時間較早[SMD=?0.38,95%CI(?0.67,?0.09),P=0.01];采用其他無創通氣進行挽救性治療時,HFNC組與NCPAP組機械通氣率無差異[RR=0.99,95%CI(0.52,1.88),P=0.97][46-72]。針對28周以下超早產兒進行亞組分析時(2項RCT,n=38),發現插管率[RR=0.43,95%CI(0.15,1.24),P=0.12]及BPD發生率[RR=0.72,95%CI(0.32,1.62),P=0.43],HFNC與NCPAP兩組無統計學差異[54,64]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,HFNC與NCPAP在胎齡28周及以上新生兒初始無創呼吸支持時療效相似,HFNC未增加治療失敗率及插管率,因而HFNC可替代NCPAP進行治療。納入Meta分析的27項研究中,研究人群均為新生兒,其中2項RCT對于<28周超早產兒進行了亞組分析,2項RCT包含足月兒數據。針對<28周超早產兒的亞組分析發現雖然兩者在插管率及BPD發生率上無明顯差異,但樣本量較少(n=38)。目前HFNC用于胎齡<28周的超早產兒相關證據不足,臨床上需評估患兒臨床狀態謹慎使用。在對RCT(3項RCT,n=1 205)結果進一步分析發現,較低的出生胎齡(<30周)和較高的吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,FiO2)(FiO2>30%)與HFNC失敗率相關(P<0.05)[73-75]。對于治療失敗高風險的患兒可采用NCPAP或者經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV)等其他無創呼吸支持作為挽救性治療。基于現有的證據,本指南制訂小組推薦可以考慮選用HFNC替代NCPAP作為胎齡28周及以上新生兒的初始無創呼吸支持。
推薦意見2:胎齡28周及以上新生兒可選用HFNC替代NCPAP作為拔管后呼吸支持(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:機械通氣后拔管的新生兒常使用NCPAP過渡以減少拔管失敗率[76]。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(12項RCT,n=1 606)顯示:在拔管后使用HFNC與NCPAP相比,72h再插管率[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37,6項RCT,n=476,B級證據]及病死率[RR=0.72,95%CI(0.43,1.18),P=0.19,8項RCT,n=1 308,B級證據]無明顯差異,雖然HFNC治療失敗率[RR=1.47,95%CI(1.16,1.86),P<0.01,6項RCT,n=952,B級證據]較高。此外,HFNC與NCPAP相比可以減少氣漏綜合征[RR=0.17,95%CI(0.08,0.39),P<0.01]、鼻損傷[RR=0.35,95%CI(0.27,0.47),P<0.01]及壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)[RR=0.47,95%CI(0.26,0.84),P=0.01]發生率。其他次要結局包括并發癥發生率如BPD[RR=0.91,95%CI(0.70,1.18),P=0.46]、動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)[RR=0.90,95%CI(0.65,1.24),P=0.51]、早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)[RR=0.83,95%CI(0.54,1.27),P=0.40]、腦室內出血(intraventricular hemorrhage,IVH)(Ⅲ~Ⅳ級)[RR=0.75,95%CI(0.41,1.39),P=0.36]發生率無統計學差異,住院時間[SMD=?0.05,95%CI(?0.22,0.12),P=0.55]、氧療時間[SMD=?0.02,95%CI(?0.15,0.12),P=0.79]及全腸道喂養時間[SMD=0.20,95%CI(?0.22,0.63),P=0.35]無統計學差異[50,62,65,72,77-84]。
推薦說明:2016年美國兒科學會(American Academy of Pediatrics,AAP)關于無創呼吸支持的專家共識推薦HFNC可作為早產兒拔管后NCPAP的有效替代方案[85]。2019年歐洲NRDS指南推薦新生兒可以選用HFNC替代NCPAP作為拔管后的無創呼吸支持模式,以獲得更少的鼻損傷[86]。納入Meta分析的12項RCT中,其中一項研究方案中HFNC治療失敗標準之一(FiO2>30%)較其余研究方案治療失敗標準(FiO2>40%~60%)低,可能增加了HFNC治療失敗率;此外,納入超早產兒人群研究較多(8項RCT),可能擴大了在整體新生兒人群中的治療失敗率。基于已獲得證據顯示,在新生兒拔管后呼吸支持時,HFNC與NCPAP再插管率及病死率相似,指南制訂小組建議HFNC可作為胎齡28周及以上新生兒拔管后NCPAP治療的替代方案。如果失敗,應使用其他無創輔助通氣支持作為挽救性治療來盡量避免插管。
推薦意見3:胎齡28周及以上早產兒呼吸暫停可選用HFNC替代NCPAP治療(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括1篇指南[87]、1篇專家共識[88]、1項觀察性研究[89]。“牛津高流量氧療會議關于新生兒HFNC使用指南”(以下簡稱“牛津HFNC指南”)建議可使用HFNC替代NCPAP治療[87]。我國HFNC專家共識中HFNC的適應證包含早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)[88]。一項交叉對照觀察性研究(n=40,矯正胎齡26.5~34周)比較HFNC和NCPAP治療AOP,發現呼吸暫停發生率(1.6±0.5 per 6 h vs. 2.0±0.8 per 6 h,P=0.7,D級證據)、心動過緩或低氧的頻率和持續時間沒有統計學差異(P>0.05)[89]。
推薦說明:本條目基于現有指南、臨床研究、臨床使用經驗及專家共識,并考慮實施的可行性、醫療成本及患兒的舒適度進行推薦。觀察性研究發現HFNC與NCPAP兩種呼吸支持都能減少WOB,且與NCPAP相似[41-45]。此外,觀察性研究也發現在HFNC與NCPAP治療期間達到的生理學效應,如血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation,SpO2)、心率(heart rate,HR)、FiO2等相似[90, 91]。這些提示HFNC通過產生的低水平的氣道正壓,減少上氣道及肺泡塌陷,增加功能殘氣量,降低WOB,從而改善氧合和減少心動過緩的發生。對于AOP的治療,HFNC與NCPAP療效類似。此研究雖涵蓋了<28周超早產兒,但總樣本量(n=40)較少,且這類患兒病情變化較快且危重,需評估患兒臨床狀態謹慎使用,本指南不推薦HFNC作為超早產兒的AOP治療首選;在胎齡28周及以上的早產兒AOP治療時,可選用HFNC,但整體證據質量低,有待更高質量的RCT提供證據支持。
推薦意見4:HFNC可替代NCPAP用于胎齡28周及以上早產兒INSURE策略后的無創輔助通氣(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:“插管—使用PS—拔管”(intubation-surfactant-extubation,INSURE)策略是治療RDS的有效手段。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(3項RCT,n=205)顯示,比較HFNC與NCPAP在早產兒INSURE策略后使用的差異,發現HFNC組鼻損傷發生率[RR=0.41,95%CI(0.26,0.64),P<0.01]和氣漏綜合征發生率[RR=0.26,95%CI(0.08,0.89),P=0.03]更低,除此之外,72h再插管率[RR=1.40,95%CI(0.83,2.37),P=0.21,3項RCT,n=205,C級證據]無統計學差異。同時,HFNC并未增加其他并發癥,如BPD[RR=0.89,95%CI(0.49,1.61),P=0.70]、NEC[RR=0.56,95%CI(0.15,2.17),P=0.41]、ROP[RR=0.95,95%CI(0.52,1.75),P=0.87]、IVH[RR=0.84,95%CI(0.43,1.65),P=0.61]及氧療時間[SMD=0.03,95%CI(?0.33,0.39),P=0.88]無統計學差異[50,65,72]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得的證據,發現在胎齡≥28周早產兒INSURE策略后使用HFNC相比于NCPAP未增加72h再插管率,且在不增加其他并發癥發生率的同時降低了氣漏綜合征及鼻損傷的發生率。納入的RCT中患兒胎齡均為≥28周早產兒,故推薦在胎齡28周及以上早產兒INSURE策略后可使用HFNC替代NCPAP。但目前研究的樣本量不大,尚需要更多高質量大樣本的多中心RCT研究來支持早產兒及足月兒INSURE策略后使用HFNC的安全性和有效性。此外,關于HFNC在其他微創PS給藥方式中的應用也是未來研究的方向。
推薦意見5:HFNC有助于胎齡28周及以上早產兒撤離NCPAP(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:關于NCPAP撤離的最佳方案尚不清楚,目前有研究發現可使用HFNC作為撤離NCPAP后的過渡性呼吸支持措施[92]。本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(4項RCT,n=309)發現,相比于直接撤離NCPAP,早產兒使用HFNC作為撤離NCPAP后的過渡措施,可以減少鼻損傷的發生率[RR=0.47,95%CI(0.26,0.84),P=0.01]、縮短NCPAP支持時間[SMD=?0.36,95%CI(?0.72,0.00),P=0.05];而住院時間[SMD=?0.90,95%CI(?2.58,0.77),P=0.29,3項RCT,n=208,C級證據]、氧療時間[SMD=?3.86,95%CI(?13.77,6.04),P=0.44,2項RCT,n=148,C級證據]及呼吸支持時間[SMD=0.10,95%CI(?0.30,0.51),P=0.62,3項RCT,n=249,C級證據]無統計學差異;其他并發癥如BPD[RR=1.36,95%CI(0.80,2.33),P=0.25]、NEC[RR=0.66,95%CI(0.19,2.27),P=0.51]、IVH(Ⅲ~Ⅳ級)[RR=0.54,95%CI(0.15,1.91),P=0.34]、ROP[RR=1.21,95%CI(0.68,2.14),P=0.51]發生率無統計學差異[93-96]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得的證據顯示,與NCPAP直接撤離相比,HFNC輔助序貫撤離既不增加不良結局且可縮短NCPAP使用時間,降低鼻損傷發生率。因此HFNC有助于撤離NCPAP。納入4項RCT中研究對象均為胎齡28周及以上早產兒,故推薦HFNC可用于28周及以上早產兒撤離NCPAP。但尚需要更多高質量臨床研究來提供早產兒及足月兒HFNC幫助撤離NCPAP的證據。
4.2 臨床問題2:HFNC可以在哪些特殊情況中使用?效果如何?
推薦意見6:HFNC可用于胎齡28周及以上早產兒產房穩定及院內轉運(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括1項觀察性研究[97],2項回顧性研究[98,99]。一項觀察性研究(n=28)發現,約90%的早產兒(胎齡≤30周)可以在產房中使用HFNC成功穩定,并使用HFNC轉運到NICU(D級證據)[97]。一項回顧性研究(n=133)在產房內使用HFNC穩定早產兒(胎齡<32周),發現41%的極早產兒(n=54)可以在HFNC下穩定;相比于NCPAP,在HFNC下穩定的早產兒胎齡更小[27+5周(24+1~31+5) vs. 30+0周(24+3~31+6),P<0.01],有更多的早產兒可在空氣氧濃度(21%)下穩定(43% vs. 22%,P=0.03)[98]。另一項回顧性隊列研究(n=491)發現,在產房使用HFNC穩定時,<32周的早產兒在產房需要插管的比例為19%,低于加拿大新生兒協作網報告的31.5%,且入科時體溫正常的新生兒比例高于全國公布的數據(83% vs. 70%)。此外,59.5%的極早產兒(n=292)在HFNC下穩定,其中胎齡27~32周(n=196)相比<27周的早產兒(n=96)在產房內使用HFNC能有效穩定的比例更高(63% vs. 53%,P<0.05)[99]。因此對于超早產兒,使用HFNC風險可能更高。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,并考慮到HFNC在產房使用相比于NCPAP的優勢、成本效益及家屬接受度綜合推薦。HFNC使用方便,可以在產房快速安裝及啟動,提供加溫濕化的氣體,可有效地幫助患兒維持體溫,且患兒的舒適性好,轉運方便,家屬接受度高。盡管證據有限,但現有證據表明:HFNC對于早產兒產房穩定及轉運具有益處。對于超早產兒,生后使用HFNC在產房內穩定可能存在風險[99],故推薦胎齡28周及以上早產兒可選用HFNC進行產房穩定及轉運。但尚需要更多臨床研究來幫助提供早產兒及足月兒使用HFNC進行產房穩定及轉運的證據。
推薦意見7:HFNC可用于胎齡28周及以上新生兒院際轉運(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見共納入3項研究,包括3項觀察性研究[100-102]。一項觀察性研究(n=102)發現使用HFNC院際轉運的患兒[出生胎齡28(23~41)周,出生體重970(510~4 320)g,轉運日齡33(1~130)d],轉運前及到達后的HFNC流量(L/min)(4.6 vs. 4.7,P=0.31)及血氣指標包括PH(7.350 vs. 7.353,P=0.46)和PaCO2(6.60 kPa vs. 6.66 kPa,P=0.96)無統計學差異(P>0.05)[100]。一項回顧性研究(n=1 684)[中位胎齡37(32~39)周,中位出生體重2 680(1 470~3 360)g]顯示,使用HFNC院際轉運的新生兒(n=114)無需氣管插管、無氣胸發生并全部成功轉運(D級證據)[101]。另一項關于HFNC在新生兒院際轉運的回顧性研究(n=195)顯示,97%的新生兒使用HFNC成功轉運(D級證據),3%的新生兒需要在轉運時改變呼吸支持,在本文獻納入的所有轉運的新生兒中,16%的新生兒胎齡<30周,12%為極低出生體重兒[102]。
推薦說明:HFNC應用于新生兒轉運日益增多[100,103],盡管證據有限,但現有證據表明HFNC用于新生兒轉運是相對安全的。轉運前需要評估患兒情況及轉運風險,一項回顧性研究(n=195)發現可能需要升級呼吸支持的患兒具有以下特征:轉運前更高的FiO2[0.60(0.36~1.00) vs. 0.36(0.23~0.56)],轉運前更低的經皮血氧飽和度/吸入氧濃度(peripheral capillary oxygen saturation /fraction of inspired oxygen,SpO2/FiO2)(SpO2/FiO2<200)[102]。因超早產兒病情危重且變化較快,本推薦意見適用對象不包含胎齡<28周的超早產兒。新生兒使用HFNC院際轉運仍需要更多高質量證據,這也是未來的研究方向之一。
推薦意見8:在氣管插管過程中輔助使用HFNC可提高首次插管成功率。(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:本推薦意見納入1項RCT[104]。一項針對新生兒氣管插管過程中輔助使用HFNC的多中心RCT(n=202)發現,與對照組(標準流程:無吸氧或其他干預措施)相比,HFNC輔助使用提高了首次插管成功率(68.5% vs. 54.3%,P<0.05,B級證據),同時提高了整個過程中患兒生理狀態穩定的首次插管成功率(50.0% vs. 31.5%,P<0.05,B級證據),且在第一次插管嘗試時,HFNC組患兒的中位血氧飽和度高于標準流程組(93.5% vs. 88.5%,P<0.05)[104]。
推薦說明:本推薦意見基于現有證據,新生兒氣管插管時使用HFNC輔助可以幫助提高插管成功率。氣管插管是新生兒搶救時常用的侵入性操作。一項大型國際多中心的研究發現,在2 617次插管中第一次成功率不足50%,高達48%的患者在插管過程中出現嚴重氧飽和度下降[105]。一項觀察性研究發現,產房復蘇時只有17%的患兒插管在20秒內成功[106]。插管失敗與后期的腦室內出血和遠期早產兒神經發育不良相關。一項對極低出生體重兒(extremely low birth weight infant,ELBWI)(n=378)在產房復蘇時插管的回顧性研究發現,首次插管成功可能改善病死率或神經發育結局[OR=0.4,95%CI(0.1,1.0)][107]。故提高插管的成功率對新生兒救治至關重要。HFNC輔助使用已經成功地應用于兒童及成人的插管,可以幫助維持正常生理狀態的時間,若在麻醉誘導/蘇醒期間使用該技術,應充分保障氣道的開放與通暢,以保證通氣量,有文獻報道指出,接受該類通氣支持的患者,可能發生二氧化碳潴留,因此推薦常規使用經皮二氧化碳(transcutaneous carbon dioxide pressure,TCPCO2)檢測。尚需要更多的研究及證據驗證其在新生兒氣管插管中使用的有效性,以及對預后的影響。
4.3 臨床問題3:HFNC在臨床使用中有哪些禁忌證?
推薦意見9:HFNC使用的禁忌證主要包括:① 嚴重的RDS,FiO2﹥40%~60%;② 嚴重呼吸暫停:經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停:1h內發生>3次呼吸暫停;③ 先天畸形,如后鼻孔閉鎖、唇腭裂、食管氣管瘺、膈疝、腸閉鎖等;④ 頜面部外傷;⑤ 氣漏綜合征如未引流的氣胸、縱隔積氣等;⑥ 上氣道損傷或阻塞;⑦ 全身狀況不穩定,包括低血壓、休克等;⑧ 需要氣管插管的緊急情況,如嚴重心律失常、消化道大出血等[72,82,87,88,108](GPS)。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于已發表的一篇國外指南中的專家共識和國內發表的一篇專家共識,以及不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及排除標準中的禁用指征。此禁忌證包含絕對禁忌證及相對禁忌證,臨床實踐時需評估患兒實際情況衡量利弊,減少患兒損傷。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共31條,票數通過率為96.9%,基于國內外專家共識及專家意見,綜合目前國內外現狀及臨床使用經驗,最終達成此推薦意見。
4.4 臨床問題4:使用HFNC時如何進行初始參數設置及調節?
推薦意見10:HFNC流量可在2~8L/min范圍內調節,吸入氧濃度為達到目標氧飽和度的最低氧濃度(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入12篇文獻,其中指南1篇[87],專家共識2篇[88,109],RCT 9篇[54,61,62,64,66,72,79,82,89,110]。綜合現有研究結果發現,不同的研究中心采用的初始參數設置不同,主要分為以下幾種方式:① 初始流量根據患兒體重設置;② 根據病情嚴重程度設置;③ 初始流量設置后應根據臨床實際效果進行調整[54,61,62,64,66,72,79,82,89,110]。“牛津HFNC指南”建議:新生兒體重<1 500 g時,初始流量設置4~6 L/min;1 500~3 000 g時為5~7 L/min;>3 000 g時為6~8 L/min[87]。2017年根據國際專家對HFNC使用經驗的意見,建議新生兒HFNC初始流量4~6 L/min[109],我國專家共識建議初始氧濃度設置在30%~40%,流量設置:新生兒體重1 000~1 999 g時,初始流量設置3~6 L/min;2 000~2 999 g時為4~7 L/min;>3 000 g時為5~8 L/min[88],隨后根據臨床反應進行流量調整,一般在呼吸窘迫癥狀加重或需氧量上調時應提高流量,反之則調低流量。當出現以下情況之一時,遞增初始流量1 L/min:① FiO2較基線上升10%;② 二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide,PCO2)較基線上升10 mmHg;③ 呼吸困難加重。當參數及呼吸狀態穩定>12~24 h時,則可下調參數[109]。當出現以下情況時下調初始流量0.5~1 L/min:① FiO2<30%,動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation,SaO2)維持在目標范圍;② PCO2維持在允許范圍;③ 沒有明顯呼吸窘迫的表現。并逐漸將FiO2設置為達到目標SaO2的最低氧濃度[62,64,66,82]。
推薦說明:目前所能獲得的證據來源于已發表的專家共識以及不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及參數設置及調整的方案。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共30條,票數通過率為93.7%,綜合國內外、專家共識、臨床使用經驗及臨床實施的可行性最終達成此推薦意見。
推薦意見11:HFNC加溫濕化氣體目標為37°C和相對濕度100%(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,為2項指南[85,87]。AAP提出,早產兒使用HFNC,需提前將吸入氣體加溫濕化到正常氣道的氣體條件(37°C和100%RH)[85]。“牛津HFNC指南”中建議最佳溫度設置為37℃,但當氣體流量<4 L/min且管路內有冷凝水時,可將溫度下調至34~35°C[87]。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于已發表的指南。本指南制訂小組基于已獲得的證據,采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共29條,票數通過率為90.6%,綜合國內外專家共識及臨床使用經驗最終達成此推薦意見。此外,體外觀察性研究發現,供應HFNC氣體的溫度及相對濕度依賴于環境溫度,與管路置于37℃的暖箱中相比,關閉暖箱加熱時管路內氣體溫度(36.9±0.2℃ vs. 26.1±0.6℃,P<0.01)及絕對濕度(absolute humidity,AH)(35.5±0.7 mg/L vs. 16.5±1.0 mg/L,P<0.01)下降[111]。因此當環境溫度下降時,需注意管路內的冷凝水增多可能會影響通氣效率。
4.5 臨床問題5:HFNC的撤離方案是什么?
推薦意見12:臨床狀態穩定,吸入氧濃度<30%,流量<2 L/min,并維持12~24 h以上,可撤離HFNC(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入1篇專家共識[88]、3項RCT[62,79,110]。綜合不同團隊研究HFNC應用的方案中所涉及的HFNC撤離標準,目前大多為:患兒臨床狀態穩定,FiO2<30%,流量<2 L/min,維持大于12~24 h,可考慮撤離[62,79,110]。2017年我國HFNC專家共識建議:FiO2<30%,<1 500 g患兒流量<1 L/min或>1 500 g患兒流量<2 L/min且無呼吸窘迫或呼吸困難、SpO2>90%、PCO2維持在可允許范圍內可考慮撤離[88]。
推薦說明:本研究未查到相關原始研究證據。不同研究采用的撤離標準不一,本指南制訂小組基于不同HFNC研究中所涉及的撤離方案、國內外專家共識及臨床使用經驗,采用德爾菲咨詢法收集專家反饋意見共29條,票數通過率為90.6%,綜合國內外、專家共識及臨床實施的可行性最終達成此推薦意見。建議患兒臨床狀態穩定,FiO2<30%,流量<2 L/min,并維持12~24 h以上,可撤離HFNC。撤離方式根據現有文獻及臨床經驗有以下方式方法:① 在原參數下直接停止;② 將HFNC逐步降低到預定參數后再停止;③ 在原參數下每天逐漸減少帶機時間,直到完全停止;④ 撤機后序貫低流量吸氧;⑤ 以上策略根據患兒的個體情況進行合理組合[24]。但相比于經驗性撤離HFNC,實施標準化撤離可能更有益。一項前后對照觀察性研究(n=104)發現,與經驗性撤機組相比,實施標準撤離方案組的HFNC撤離失敗率更低(28.3% vs. 7.8%,P=0.007),達到全腸道喂養時間更短(8天 vs. 7天,P=0.03)[112]。撤離HFNC時應根據患兒當時臨床情況,考慮是否需要使用低流量氧療如鼻導管吸氧等過渡。撤離后應密切關注生命體征及呼吸狀態變化,復查血氣或無創TCPCO2進行監測。
4.6 臨床問題6:什么情況提示HFNC治療無效?如何處理?
推薦意見13:滿足以下任一標準時:① 最大流量8 L/min時,FiO2>40%~60%,仍不能維持目標SaO2;② 經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停;③ 動脈血氣提示嚴重的呼吸性酸中毒或代謝性酸中毒;④ 呼吸做功增加;⑤ 緊急情況需要插管;提示HFNC治療無效,可以使用NCPAP等其他無創輔助通氣或者機械通氣作為挽救性治療(GPS)。
證據摘要:本條推薦意見納入11項RCT[54,61,62,64,66,72,80,83,96,110]。綜合不同HFNC應用的方案研究中所涉及的HFNC治療無效判定標準,在滿足以下任一標準時提示HFNC治療無效:① 最大流量8 L/min時,FiO2>40%~60%,仍不能維持目標SaO2;② 經藥物治療或呼吸支持后仍有頻繁呼吸暫停:1 h內發生>3次呼吸暫停或發生1次需要球囊正壓通氣的呼吸暫停;③ 動脈血氣提示嚴重的呼吸性酸中毒或代謝性酸中毒:PCO2>60 mmHg或PH<7.25;④ 呼吸做功增加:包括呼吸增快,輔助呼吸肌做功,呻吟、三凹征加重;⑤ 緊急情況需要插管[54,61,62,66,72]。在HFNC治療期間,需密切關注患兒病情變化。一項多中心RCT(n=372)發現,<34周的早產兒在拔管后使用HFNC治療失敗的情況下,采用NCPAP或NIPPV進行挽救性治療,未增加再插管率(5.7% vs. 8.7%,P=0.29)[110]。較多研究顯示:HFNC治療失敗時,可以使用NCPAP或其他無創輔助通氣及機械通氣作為挽救性治療,避免延誤搶救時機[64,80,83,96,110]。
推薦說明:本問題未檢索到相關的原始研究證據。目前所能獲得的證據來源于不同研究中HFNC應用方案所采用的失敗標準及專家共識。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成此推薦意見。
4.7 臨床問題7:如何降低相關并發癥?
推薦意見14:選用小于鼻孔直徑1/2的鼻塞以降低氣壓傷的風險(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,包含1篇指南[87],1項觀察性研究[113]。安全有效地使用HFNC需要選擇與患兒鼻孔比例合適的鼻塞。鼻塞外徑與鼻孔內徑之比過大,可能會導致壓力過大,增加氣壓傷的風險。一項體外觀察性研究發現,隨著HFNC鼻塞與鼻孔比例的增大,氣道壓力逐漸增加,在鼻塞外徑與患兒鼻孔內徑之比為1.0時,氣道壓力可高達24 cmH2O[113]。“牛津HFNC指南”中建議,應確保鼻塞直徑小于鼻孔內徑的50%,當壓力過高時氣體能夠有充足的泄露,可以減少氣壓傷的風險[87]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,HFNC在體外研究中所獲得的結果雖然證據等級低,但考慮到在臨床實施過程中,確保設備使用安全非常重要,建議選用小于鼻孔直徑1/2的鼻塞以降低氣壓傷的風險。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集32條專家反饋意見,票數通過率為100%,最終達成此推薦意見。此外,有研究證明使用HFNC時有必要通過減壓閥來避免過度壓力輸送[33,114]。有條件的單位也可在管路中使用減壓閥來幫助減少氣壓傷的風險。
推薦意見15:當HFNC管路破損或污染時應及時更換以防止院內感染(GPS)。
證據摘要:本推薦意見納入2篇文獻,包含1篇指南[115],1項前瞻性研究[116]。加溫濕化的氣體可以改善粘液纖毛功能,但溫暖潮濕的條件也容易導致細菌生長,一項針對停用HFNC后管路發生污染情況的前瞻性研究,通過從管路的接口和管路內采樣,發現共31個樣本中5個樣本培養陽性,表明回路內存在污染的發生[116]。我國的“呼吸機相關性肺炎防治指南”指出,通氣管路無需定期更換,只有當管路破損或污染時應及時更換,所有一次性部件使用后應按照相關規定丟棄并保證環境安全[115]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,考慮到HFNC更換管路的成本效益以及對臨床的影響,盡管證據有限,但現有證據表明:使用HFNC時,推薦在管路有破損或污染時及時進行更換。若使用一次性呼吸管路,使用后應按照相關規定處理,禁止反復使用。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集29條專家反饋意見,票數通過率為90.6%,最終達成此推薦意見。此外,通氣期間應盡量減少回路的斷開以減少污染發生。
4.8 臨床問題8:與其他無創通氣模式相比,HFNC的效果與優點是什么?
推薦意見16:用于新生兒初始無創呼吸支持時,HFNC效果與NCPAP相當(證據等級:B級;推薦級別:弱推薦)。
用于早產兒初始無創呼吸支持時,NIPPV效果優于HFNC(證據等級:B級)。
用于新生兒拔管后呼吸支持時,NCPAP效果優于HFNC(證據等級:B級)。
除HFNC和NCPAP之外,其他新型的無創呼吸支持模式包括雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure,BiPAP)、NIPPV、經鼻高頻振蕩通氣(nasal high frequency oscillation ventilation,NHFOV)在新生兒的使用也越來越多。
證據摘要:用于新生兒生后初始無創呼吸支持時,以治療失敗率為主要結局指標,指南制訂小組基于22項RCT(n=3 807)制作的系統評價和Meta分析結果顯示:HFNC與NCPAP相比,治療失敗率[RR=1.24,95%CI(0.94,1.62),P=0.12,B級證據]無統計學差異[48,49,51,53-70,72],以機械通氣率為主要結局指標,指南制訂小組基于22項RCT(n=3 832)制作的系統評價和Meta分析結果顯示兩組無統計學差異[RR=1.02,95%CI(0.87,1.20),P=0.77,B級證據][48-51,53-56,58-70,72];對28周以下超早產兒進行亞組分析(2項RCT,n=38)發現,插管率[RR=0.43,95%CI(0.15,1.24),P=0.12]無統計學差異[54,64]。
一項針對早產兒NRDS初始治療時采用不同無創模式比較的網狀Meta分析(35項RCT,n=4 078)顯示:HFNC與NIPPV相比,NIPPV[RR=0.43,95%CI(0.30,0.63),1項RCT,n=89,胎齡28~32周]治療失敗的風險更低,且NIPPV可減少機械通氣率[RR=0.66,95%CI(0.43,0.97),2項RCT,n=165,胎齡<35周][117]。
針對新生兒拔管后呼吸支持,以治療失敗率為主要結局指標,指南制訂小組基于6項RCT(n=952)制作的系統評價和Meta分析結果顯示:HFNC與NCPAP相比,治療失敗率[RR=1.47,95%CI(1.16,1.86)P<0.01]較高[50,62,79-81,83],但以72 h再插管率為主要結局指標,指南制訂小組基于6項RCT(n=476)制作的系統評價發現兩組無統計學差異[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37],這可能與其中某些研究中將NCPAP及其他無創輔助通氣作為HFNC治療失敗后的挽救性治療措施相關[50,65,72,80,81,84]。HFNC與NHFOV相比,一項多中心RCT(n=338)結果顯示:對于胎齡<32周的早產兒,NHFOV組拔管失敗率明顯低于HFNC組(10.8% vs. 23.3%,P<0.05),但對于胎齡32~36周之間的早產兒兩組拔管失敗率無統計學意義(8.2% vs. 11.8%,P>0.05)[118]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據,用于新生兒初始無創呼吸支持,HFNC與NCPAP相比效果相似,但用于早產兒初始呼吸支持時HFNC效果不及NIPPV。用于新生兒拔管后呼吸支持,HFNC效果不及NCPAP,但可能與納入Meta分析中超早產兒研究數據較多有關,因現有證據尚不推薦超早產兒拔管后使用HFNC。HFNC與NHFOV效果比較的研究目前還較少,有待更多高質量臨床研究結果提供證據。
推薦意見17:HFNC鼻損傷發生率比NCPAP更低(證據等級:A級;推薦級別:強推薦)。
證據摘要:無創呼吸支持因使用鼻塞,常導致鼻損傷。針對新生兒生后初始無創呼吸支持及拔管后呼吸支持時,本指南制訂小組制作的系統評價和Meta分析(26項RCT,n=4 189)顯示:HFNC相比于NCPAP鼻損傷發生率[RR=0.45,95%CI(0.39,0.53),P<0.01,A級證據]更低[46,48-50,52-56,58-60,62,65,66,68-72,78-82,84]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,與NCPAP相比,HFNC發生鼻部皮膚及黏膜損傷更少。因此在使用無創呼吸支持時,若患兒處于鼻損傷高風險狀態或已出現鼻損傷時,可評估患兒臨床狀況與病情嚴重程度,考慮選用HFNC,以減少鼻損傷風險或降低損傷程度。
推薦意見18:HFNC與NCPAP相比,新生兒氣漏發生率較低(證據等級:A級;推薦級別:強推薦)。
推薦意見19:HFNC與NIPPV相比,早產兒氣漏發生率相似(證據等級:C級;推薦級別:弱推薦)。
證據摘要:無創呼吸支持時可能發生氣漏的風險[119-121]。本指南制訂小組針對新生兒出生后初始無創呼吸支持及拔管后呼吸支持制作的系統評價和Meta分析(29項RCT,n=4 850)顯示:與NCPAP相比,HFNC氣漏發生率[RR=0.56,95%CI(0.41,0.76),P<0.01,A級證據]更低[46,47,49,50,52,54-56,58-72,77,79-83]。與NIPPV相比,一項針對于早產兒NRDS初始治療不同無創模式比較的網狀Meta分析顯示(35項RCT,n=4 078),兩者氣漏發生率無統計學差異[RR=0.85,95%CI(0.39,1.94),2項RCT,n=165,胎齡<35周,C級證據][117]。
推薦說明:本推薦意見基于已獲得證據顯示,使用HFNC較NCPAP減少了新生兒氣漏發生的風險,在早產兒人群中HFNC與NIPPV氣漏發生率相似,因此對于有氣漏高風險的新生兒在病情穩定時可評估患兒臨床情況使用HFNC替代其他無創呼吸支持。
推薦意見20:HFNC與NCPAP相比,操作簡單,便于護理(GPS)。
推薦意見21:HFNC與NCPAP相比,患兒更舒適(證據等級:D級;推薦級別:強推薦)。
證據摘要:HFNC比NCPAP更容易操作,便于護士和監護人照護新生兒[122]。本推薦意見納入4篇文獻,包含1項RCT[123]、3項觀察性研究[124-126]。一項觀察性橫斷面研究發現,與NCPAP相比,HFNC治療的早產兒疼痛評分(premature infant pain profile,PIPP)[4(2~6) vs. 10(7~12),P<0.01,D級證據]更低,哭鬧次數[11(47.8%) vs. 30(81.1%),P<0.01]更少[124]。一項RCT通過使用新生兒疼痛和不適感量表(echelle douleur incon nouveau-Né,EDIN)評價新生兒的舒適性,發現HFNC與NCPAP相比,雖然EDIN累積評分較低,但差異無統計學意義(10.7 vs. 11.1,P=0.35,D級證據)。但是相比于NCPAP,家屬更喜歡HFNC(P<0.05),原因可能是:① 患兒更舒適;② 家屬易于接觸和互動;③ 操作簡便,參與護理的可行性提高[123]。另一項觀察性研究(n=42)通過使用不同量表評價使用HFNC和NCPAP治療時新生兒的舒適性與家屬滿意度,發現HFNC組EDIN評分更低(7 vs. 8.5,P>0.05),同時通過視覺模擬量表評分發現,HFNC組家屬評價的滿意度、與患兒交流難易程度和患兒需要照顧程度評分均高于NCPAP組(P<0.05)[126]。一篇問卷調查報道了護理人員評價HFNC與NCPAP作為32周以下早產兒拔管后呼吸支持的體會,大多數護理人員認為與NCPAP相比,HFNC操作更簡單,患兒更舒適,不易引起鼻損傷,家屬更易接受[125]。
推薦說明:本推薦意見基于現有文獻,考慮到HFNC臨床實施的可行性及安全性,兼顧患兒的舒適性及家屬的接受程度,盡管證據有限,但現有證據表明:HFNC操作簡單、便于護理,患兒舒適、家屬更滿意。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成推薦意見20。因此,當患兒在其他無創輔助通氣下煩躁不易安撫時,可評估患兒病情采用HFNC作為替代,增加患兒舒適性,減少哭鬧,以及在袋鼠護理時或在家庭式照護病房可采用HFNC以獲得家屬更多的參與。
4.9 臨床問題9:在HFNC期間如何進行霧化治療?
推薦意見22:推薦使用振動篩孔霧化器,相比于其他霧化器可增加氣溶膠沉積量(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
推薦意見23:推薦將霧化器放置在濕化器入口或出口近端以獲得更大的氣溶膠沉積量(證據等級:D級;推薦級別:弱推薦)。
推薦意見24:霧化期間,HFNC流量設置在1.0~2.6 L/min之間以獲得更高的氣溶膠沉積量(GPS)。
證據摘要:近年來,通過HFNC進行氣溶膠輸送結合了HFNC與氣溶膠治療的優點,應用范圍也在逐步擴大。一項對美國兒童醫院的調查報告稱,75%的受訪者在HFNC期間提供氣溶膠治療[127]。霧化器的類型、放置位置、氣體流速、載體氣體以及鼻導管大小對實際輸送效率均有影響[128,129]。常用霧化器裝置分為:噴射霧化器(jet nebulizer,JN),超聲霧化器(ultrasonic nebulizer,USN),振動篩孔霧化器(vibrating mesh nebulizer,VMN)。
關于霧化器種類推薦,納入1項RCT[130],1項體外觀察性研究[131]。上述研究顯示:聯用HFNC系統時,VMN產生的實際氣溶膠沉積量是JN的2~3倍(D級證據)[130,131]。
關于霧化器放置位置,納入2項體外觀察性研究[132,133]。研究發現:在常規高流量設置參數下,將VMN放置在濕化器近端(濕化器入口或出口)時(圖1和圖2)的氣溶膠沉積量大于放置在近患兒端(D級證據)[132, 133]。


關于霧化時HFNC的流量設置,納入5項觀察性研究[129,131,134-136]。在治療過程中,更高的氣體流速會稀釋管路內的氣溶膠,并增加氣溶膠的湍流與沖擊損失,從而減少輸送到患兒呼吸道及肺泡的氣溶膠劑量[129]。一些體內外研究發現,氣溶膠沉積量與氣流流速成反比[131,134]。因此霧化時可以通過降低HFNC氣流流量來獲得更大的氣溶膠沉積量。有研究發現:相比于設置孤立的HFNC氣體流量,HFNC流量占患兒吸氣峰流速的比例可能更重要,當HFNC流量設置低于患兒吸氣峰流速的50%時,氣溶膠沉積量會更高[135,136]。新生兒的吸氣峰流速與體重相關,不同體重的新生兒的吸氣峰流速見表3[36]。本指南推薦在患兒病情穩定的情況下,可參考表3設置霧化時HFNC氣流流量。

推薦說明:本推薦意見基于現有證據,以及國內外現狀、臨床使用經驗制訂。JN通常需要額外氣源驅動,患兒實際吸入氣量為HFNC流量加上驅動氣源流量,這會改變氣路中的氧氣濃度、氣體總流量以及壓力,可能帶來潛在風險。USN及VMN由電力驅動,沒有額外氣體的影響。但USN在霧化過程中可使液體加溫,不適用于霧化含蛋白質或肽類藥物。VMN藥液通過固定直徑的微小篩孔形成氣溶膠顆粒釋出,相比于USN及JN,藥物顆粒較小且均勻,故推薦優選VMN進行氣溶膠治療。但因VMN耗材成本較高,臨床可根據實際需求、霧化裝置特點及成本效益,選擇相應的霧化器以達到預期效果。同時推薦將霧化器放置在濕化器入口或出口近端以獲得更大的吸入劑量。本指南制訂小組采用德爾菲咨詢法收集31條專家反饋意見,票數通過率為96.9%,最終達成推薦意見24。在患兒病情穩定情況下,可以根據不同體重設置HFNC流量以獲得更高的藥物沉積量。
5 衛生經濟學效益分析
與NCPAP相比,HFNC可減少住院費用(證據等級:D級)。
證據摘要:本推薦意見納入3篇文獻,包含1項系統評價[25]、1項RCT[84]、1項回顧性隊列研究[137]。一項系統評價綜合衛生技術評估,通過比較耗材、實施操作的人力成本以及不良事件處理所需的資源進行了成本分析,結果表明在拔管后使用HFNC比NCPAP節約了5%的成本[25]。我國一項RCT(n=94)比較使用HFNC和NCPAP在早產兒拔管后的費用差異,發現HFNC顯著降低了住院費用(P<0.05)[84]。英國開展的一項回顧性隊列分析(n=79)發現,相比于從NCPAP治療后直接撤機,NCPAP序貫HFNC組合治療的醫療成本降低了21%~23%[137]。
證據說明:呼吸支持治療費用在新生兒RDS住院期間費用占比很大,因而對于呼吸支持治療費用的成本效益尤為需要關注。現有證據顯示HFNC不管在初始使用、拔管后使用或序貫NCPAP治療時相比于單獨使用NCPAP均能降低醫療成本。此外,在以上經濟學分析中尚未納入鼻損傷帶來的潛在風險以及后果分析,而在不良事件發生中,HFNC與其余無創輔助通氣模式相比可以顯著降低鼻損傷發生率,因此可能低估了HFNC的整體效益。
6 小結
隨著HFNC在國內NICU廣泛應用,規范使用HFNC對促進患兒恢復,保障醫療安全尤為重要。在眾多的無創通氣技術中,雖然HFNC呼吸支持力度在某些方面不及其他無創輔助通氣,但其獨特優勢是易于應用及護理,操作簡單,患兒舒適度更高,鼻損傷發生率更少,氣漏發生率較低。在臨床實踐中,治療過程中應考慮新生兒與呼吸機的人機協調性,讓患兒在安靜舒適的狀態下進行呼吸支持可能比采用更高級的呼吸支持模式更有效。因此,應采用個體化的無創呼吸支持方案,治療期間需密切監測新生兒的臨床狀態,必要時可考慮其他無創呼吸支持或機械通氣作為挽救性治療。本指南有助于醫務工作者了解不同無創通氣模式的特點,在臨床實踐中實行階梯化個體化的無創支持方案,在患兒呼吸支持期間可在各種無創輔助通氣模式下循環切換,以最小化、最優的呼吸支持來維持患兒的氧合通氣需求,提高患兒舒適性,同時降低醫療成本。近年來,HFNC應用范圍也在不斷擴展,不僅局限于NICU內,還可用于產房及院內外轉運。此外,越來越多的醫療中心在進行袋鼠式護理時及家庭氧療中也逐漸開始使用HFNC,相關問題也是未來的研究方向。目前對于28周以下的超早產兒使用HFNC安全性和有效性還有待進一步的研究。
本指南針對9個臨床問題共有24條推薦意見。其中A級推薦2條(8.3%),B級推薦4條(16.7%),C級推薦3條(12.5%),D級推薦6條(25%),GPS級9條(37.5%)。雖然納入的文獻中RCT較多,但研究主要集中在特定研究領域,在進行GRADE分級時部分證據進行了降級,且因推薦意見大多涉及具體臨床實踐操作,導致本指南中的高等級證據比例不高。本指南基于目前所及的國內外文獻,廣泛征求新生兒科醫生、護士、呼吸治療師、麻醉醫師、循證醫學專家等同行專家意見后形成,權衡利弊,優化使用經驗,供臨床參考。本指南流程圖見圖3。

指南編寫專家委員會
執筆
黃益、趙靜、滑心恬、羅可人、唐軍、母得志(四川大學華西第二醫院)、史源(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、林振浪(溫州醫科大學附屬第二醫院)、封志純(中國人民解放軍總醫院兒科醫學部)
指南指導小組(排名不分先后)
唐軍、母得志(四川大學華西第二醫院/出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室)、封志純(中國人民解放軍總醫院兒科醫學部)、史源(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、林振浪(溫州醫科大學附屬第二醫院)
指南制訂工作組(排名不分先后)
喻佳潔(循證)(四川大學華西醫院)、羅可人、趙靜、滑心恬、熊濤、陳瓊(護理)、李穎馨(護理)、黃瀚(麻醉)、黃益(呼吸治療師)、朱俊(呼吸治療師)、田柯(呼吸治療師)、劉文莉(呼吸治療師)、周容(呼吸治療師)、王傲宇(呼吸治療師)、龔凌月(呼吸治療師)、陳超(呼吸治療師)(四川大學華西第二醫院)、石永言(中國醫科大學附屬盛京醫院)、楊秀芳(中山市人民醫院)、許景林(泉州市婦幼保健院)、邢燕(北京大學第三醫院)、康蘭(西南醫科大學附屬醫院)、唐彬秩(四川省人民醫院)、馬莉(河北省兒童醫院)、劉秀香(青島市婦女兒童醫院)、郭小芳(廣西壯族自治區婦幼保健院)、陳璐(首都醫科大學附屬北京兒童醫院)、曾燕(德陽市人民醫院)、莊璐(解放軍總醫院第七醫學中心兒科醫學部)、鄒蕓蘇(南京醫科大學附屬兒童醫院)、王蓓(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)、朱娟(南京鼓樓醫院集團宿遷醫院)、楊欣(成都醫學院第一附屬醫院)、王建輝(重慶醫科大學附屬兒童醫院)、孫清梅(黑龍江省醫院)、金冬梅、王竹穎、肇穎新(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院)、肖晗(武漢兒童醫院)
指南證據評價小組(排名不分先后)
黃益、羅可人、李穎馨(四川大學華西第二醫院)
指南制訂秘書組(排名不分先后)
何洋、張萌(四川大學華西第二醫院)
指南外審評價專家組(排名不分先后)
楊傳忠(南方醫科大學附屬深圳婦幼保健院)、李占魁(西北婦女兒童醫院)、劉玲(貴陽市婦幼保健院)、夏世文(湖北省婦幼保健院)、韓樹萍(南京醫科大學附屬婦產醫院)、楊杰(南方醫科大學南方醫院)、鄭軍(天津市中心婦產科醫院)、基鵬(重癥醫學)(四川大學華西醫院)、周曉玉(南京醫科大學附屬兒童醫院)、李麗華(首都醫科大學附屬北京潞河醫院)、林新祝(廈門市婦幼保健院)、董文斌(西南醫科大學附屬醫院)、劉俐(西安交通大學第一附屬醫院)、徐發林(鄭州大學第三附屬醫院)
致謝 感謝四川大學華西醫院中國循證醫學中心李幼平教授在指南設計、證據分析和指南寫作中給予的支持和幫助。
插圖 黃益、王傲宇(四川大學華西第二醫院)
聲明 所有作者均簽署了利益沖突聲明;所有作者均聲明不存在利益沖突。