引用本文： 裴文婷, 徐暢, 賈鵬麗. 永久性新生兒糖尿病病例報告的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 572-576. doi: 10.7507/1672-2531.202311128 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
新生兒糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）是指出生后6個月內發生、持續至少2周、空腹全血血糖>7.0 mmol/L，且除外其他原因引起的高血糖癥，尿糖陽性或伴尿酮陽性，需要應用胰島素治療[1]。NDM按其臨床表型特征一般分為暫時性新生兒糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）、永久性新生兒糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）兩類。目前公認將出生后18個月內可以緩解的NDM定義為TNDM，但有一部分TNDM患兒在青春期或成年妊娠后復發[2]，而PNDM則無緩解傾向，需要終生進行胰島素或降糖藥物治療，國外報道其發病率約為1/26萬～1/21萬[3]，國內尚無相關數據報告。
PNDM是一種比較罕見的糖尿病類型，通常在新生兒期就會出現臨床癥狀，且不能完全治愈。有研究發現，NDM的病因可能與胰島β細胞發育或胰島素信號通路中起關鍵作用的單個基因突變導致胰島β細胞缺失或功能喪失有關，目前已發現23種引起NDM的臨床亞型，包括染色體6q24區印跡異常及22個基因突變，每種亞型均有其特征性的遺傳方式與臨床表現[4]。大多數患者主要表現為高血糖和生長發育遲緩，在某些情況下PNDM患者也有某些神經系統表現，包括發育遲緩和復發性癲癇發作，這種發育遲緩、癲癇和NDM統稱為DEND綜合征[5]。PNDM患兒終生都需要進行治療，不僅極大地影響了患兒生活質量，也增加了國家、社會和家庭的經濟負擔[6]。開展PNMD相關的臨床研究有助于患者的病情控制、提高患者生活質量、維護健康公平。
盡管隨機對照試驗和系統評價為指導臨床實踐提供了“最佳證據”[7]，但由于PNMD患兒年齡小、樣本量小、異質性大、結局評價復雜等特點，常規研究方案無法開展，導致傳統臨床研究難以實施[8]。病例報告為PNMD的研究提供了很好的媒介。相關研究顯示，病例報告是PNMD的重要呈現工具[9]。一份好的病例報告能提供足夠的信息，使讀者了解PNMD的性質、分期、診斷、治療和預后，并為未來的研究提出假設[10]。與“被動”的自愿登記相比，病例報告具有更高的主動性，可以更好地為PNMD臨床實踐提供可靠證據[11]。因此，本研究系統評價PNDM相關病例報告，描述其相關臨床及遺傳學特征，以便對PNDM早期診斷和診療方案的制定提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告、病例系列研究。
1.1.2 研究對象
PNDM。
1.1.3 結局指標
患者特定的疾病信息（年齡、臨床表現、診斷、治療等）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 全文無法獲取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Scopus、SinoMed、Web of Science、CINAHL、Medrxiv、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于PNMD的病例報告，檢索時限均為建庫至2023年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：pediatric、PNDM、NDM、permanent neonatal diabetes mellitus、case report、WRS、Wolcott–Rallison syndrome；中文檢索詞包括：永久性新生兒糖尿病、新生兒糖尿病、病例報告等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：標題、作者、發表年份、發表雜志、病例基本信息、PNDM相關輔助檢查指標及治療藥物信息等。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。采用病例報告評價清單（CAse REport guidelines, CARE）對納入研究的報告質量進行評價，該清單包含13個維度，總計23個條目[12]。
1.5 統計分析
對納入病例報告的基本特征、相關患者基本信息、PNDM相關輔助檢查指標、治療藥物進行統計描述。對連續性變量進行正態檢驗，正態分布數據用均數和標準差表示，非正態分布數據用中位數和四分位間距表示。分類變量采用例數和百分數表示。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢共獲得1 664篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入105篇病例報告。文獻篩選流程見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見附件表1，報告質量評價結果見附件表2。
共納入146名PNDM患兒，男性67例（45.89%），女性63例（43.15%），16名患兒（10.96%）未報道性別信息。119名報道出生體重的患兒中，28名（23.53%）的出生體重小于同胎齡第10百分位數。27名PNDM患兒父母為近親。29名PNDM患兒存在糖尿病家族史，47名患兒無糖尿病家族史，其余患兒未報道。納入PNDM患兒的基本特征見表1。
表1
納入患兒的基本特征
2.3 PNDM相關的檢驗指標
2.3.1 血糖
101名患者報告了血糖值，中位數22.5 mmol/L，詳見表1。
2.3.2 C肽
55名患者報道了C肽水平，中位數為0.29 ng/mL，詳見表1。
2.3.3 血清胰島素
21名患者報道了血清胰島素，中位數為3.00 μU/mL，詳見表1。
2.3.4 HbA1c、酮癥、胰島素自身抗體試驗
54名患者（93.10%）HbA1c高于正常水平，45名患者（72.58%）在病程中出現酮癥，67名患者（93.06%）胰島素自身抗體試驗陰性，詳見表1。
2.3.5 突變基因種類及相應藥物治療
納入研究共報告12種與PNDM相關的基因突變類型[13-24]：KCNJ11（50.39%）、INS（13.39%）、EIF2AK3（12.60%）、GCK（11.02%）、ABCC8（6.30%）、PTF1A（1.57%）、GATA6（0.79）、IER3IP1（0.79%）、SLC19A2（0.79%）、NEUROG3（0.79%）、PDX1（0.79%）、6q24（0.79%）。與PNDM相關的臨床表現主要包括：低出生體重、Wolcott-Rallison綜合征、胰腺外分泌功能障礙以及心臟缺陷。對于PNDM的治療，主要包括胰島素以及磺脲類藥物，詳見表2。
表2
PNDM關鍵突變基因特點及藥物治療
3 討論
本文首次對PNDM進行系統評價，結果顯示PNDM患兒出生早期即出現持久性的高血糖、酮癥等臨床癥狀，血清胰島素、C肽、HbA1c等指標明顯升高，但胰島素自身抗體試驗多為陰性。此外，這105篇病例報告中報道了KCNJ11、INS、EIF2AK3、GCK、ABCC8、PTF1A、GATA6、IER3IP1、SLC19A2、NEUROG3、PDX1、6q24共12個基因的突變與PNDM的發生密切相關，且不同突變基因引起的PNDM可能存在其特有的臨床表現和預后。
本研究顯示，編碼ATP敏感性鉀離子通道（KATP）Kir6.2亞單位的KCN11基因和INS基因突變是PNDM最常見的關鍵突變基因。KCN11基因激活突變時，KATP通道對細胞內ATP/ADP比例變化不敏感，在葡萄糖刺激下通道無法正常關閉，細胞膜持續處于超極化狀態，細胞外Ca2+無法內流，造成胰島素無法正常釋放導致高血糖[13]；INS基因突變可導致胰島素原分子的錯誤折疊并聚集于內質網，引起內質網應激和β細胞凋亡，最終導致高血糖[14]。
先前的研究表明染色體6q24甲基化缺陷通常會導致TNDM[25]，而本研究中篩選出一篇由6q24甲基化缺陷引起PNDM的病例報告。基因突變的印跡異常與6q24染色體上印跡基因PLAGL1（一種腫瘤抑制基因）和HYMAI（一種功能未知的非編碼RNA）的過度表達有關。PLAGL1，又稱為ZAC，與細胞凋亡及細胞周期阻滯相關，在妊娠后期到整個生命周期中負責調節胰腺β細胞的增殖、分化和胰島素分泌。ZAC對胰島素分泌和β細胞增殖的抑制作用減弱，則定義為TNDM，而6q24突變引起PNDM可能是由ZAC的持續抑制作用引起的[23]。
NDM為單基因遺傳病，由于基因突變導致胰腺發育不全和β細胞破壞，主要與染色體6q24區基因突變有關，此外KCNJ11、ABCC8、INS等基因突變均可導致NDM。NDM常常在嬰兒早期就呈現高血糖的特點，如不及時治療可能會產生一系列臨床癥狀，影響患兒生長發育。現通過基因檢查技術可在早期明確NDM患兒基因分型，預測臨床結局[26]。有研究指出，1歲以內血糖異常患兒應盡快明確基因診斷以指導治療及判斷預后。首先，基因檢查為明確NDM患者基因分型提供了更全面的遺傳信息，通過分析與胰島素分泌、細胞信號傳導等相關的基因，可以更準確地確定個體患病的風險[27]。這對于制定個體化的治療方案至關重要，有助于提前干預和降低患病風險[28]。此外，基因檢測可以輔助識別不同遺傳型與NDM亞型之間的關聯，更精準地判斷NDM患兒臨床亞型，提高治療的針對性。基因檢測，尤其是二代測序，對某些亞型患者選擇治療藥物十分重要,并對可能發展為某些綜合征患者的預后和生存質量有提示意義。目前，大部分研究已經證實了KCNJ11或ABCC8變異的患兒可通過口服磺脲類藥物治療達到良好的血糖控制[29]。值得注意的是，基因檢查結果應結合患者的臨床癥狀、家族病史等多方面信息進行綜合分析，以取得更準確的預測效果[30]。
本研究存在一定的局限性：① 由于PNDM為罕見病，其病例數相對較少，仍需更長時間和更多病例來佐證研究結果；② 原始研究的質量參差不齊，可能影響結論的準確性；③ 部分病例信息報告不足或缺失給數據分析帶來困難；④ 患兒個體之間臨床異質性較大；⑤ 本研究未涉及到具體基因突變的染色體位置、基因序列位點以及氨基酸蛋白質層面，后續研究需進一步完善。
綜上所述，本研究通過對PNDM病例報告的詳細分析，綜合敘述了PNDM的主要臨床和遺傳學特征，以提供對該疾病的整體認知和進一步理解，對于該病的早期診斷和治療具有重要意義。在研究過程中，我們發現目前對于PNDM的具體病因和發病機制尚不完全明了，值得我們進一步深入研究，以完整復刻疾病的發生過程，并阻斷相關病程達到預防或根治疾病的目的。
新生兒糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）是指出生后6個月內發生、持續至少2周、空腹全血血糖>7.0 mmol/L，且除外其他原因引起的高血糖癥，尿糖陽性或伴尿酮陽性，需要應用胰島素治療[1]。NDM按其臨床表型特征一般分為暫時性新生兒糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）、永久性新生兒糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）兩類。目前公認將出生后18個月內可以緩解的NDM定義為TNDM，但有一部分TNDM患兒在青春期或成年妊娠后復發[2]，而PNDM則無緩解傾向，需要終生進行胰島素或降糖藥物治療，國外報道其發病率約為1/26萬～1/21萬[3]，國內尚無相關數據報告。
PNDM是一種比較罕見的糖尿病類型，通常在新生兒期就會出現臨床癥狀，且不能完全治愈。有研究發現，NDM的病因可能與胰島β細胞發育或胰島素信號通路中起關鍵作用的單個基因突變導致胰島β細胞缺失或功能喪失有關，目前已發現23種引起NDM的臨床亞型，包括染色體6q24區印跡異常及22個基因突變，每種亞型均有其特征性的遺傳方式與臨床表現[4]。大多數患者主要表現為高血糖和生長發育遲緩，在某些情況下PNDM患者也有某些神經系統表現，包括發育遲緩和復發性癲癇發作，這種發育遲緩、癲癇和NDM統稱為DEND綜合征[5]。PNDM患兒終生都需要進行治療，不僅極大地影響了患兒生活質量，也增加了國家、社會和家庭的經濟負擔[6]。開展PNMD相關的臨床研究有助于患者的病情控制、提高患者生活質量、維護健康公平。
盡管隨機對照試驗和系統評價為指導臨床實踐提供了“最佳證據”[7]，但由于PNMD患兒年齡小、樣本量小、異質性大、結局評價復雜等特點，常規研究方案無法開展，導致傳統臨床研究難以實施[8]。病例報告為PNMD的研究提供了很好的媒介。相關研究顯示，病例報告是PNMD的重要呈現工具[9]。一份好的病例報告能提供足夠的信息，使讀者了解PNMD的性質、分期、診斷、治療和預后，并為未來的研究提出假設[10]。與“被動”的自愿登記相比，病例報告具有更高的主動性，可以更好地為PNMD臨床實踐提供可靠證據[11]。因此，本研究系統評價PNDM相關病例報告，描述其相關臨床及遺傳學特征，以便對PNDM早期診斷和診療方案的制定提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告、病例系列研究。
1.1.2 研究對象
PNDM。
1.1.3 結局指標
患者特定的疾病信息（年齡、臨床表現、診斷、治療等）。
1.1.4 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 全文無法獲取。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Embase、Scopus、SinoMed、Web of Science、CINAHL、Medrxiv、VIP、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集關于PNMD的病例報告，檢索時限均為建庫至2023年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：pediatric、PNDM、NDM、permanent neonatal diabetes mellitus、case report、WRS、Wolcott–Rallison syndrome；中文檢索詞包括：永久性新生兒糖尿病、新生兒糖尿病、病例報告等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：標題、作者、發表年份、發表雜志、病例基本信息、PNDM相關輔助檢查指標及治療藥物信息等。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。采用病例報告評價清單（CAse REport guidelines, CARE）對納入研究的報告質量進行評價，該清單包含13個維度，總計23個條目[12]。
1.5 統計分析
對納入病例報告的基本特征、相關患者基本信息、PNDM相關輔助檢查指標、治療藥物進行統計描述。對連續性變量進行正態檢驗，正態分布數據用均數和標準差表示，非正態分布數據用中位數和四分位間距表示。分類變量采用例數和百分數表示。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
初檢共獲得1 664篇相關文獻，經逐層篩選后，最終納入105篇病例報告。文獻篩選流程見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見附件表1，報告質量評價結果見附件表2。
共納入146名PNDM患兒，男性67例（45.89%），女性63例（43.15%），16名患兒（10.96%）未報道性別信息。119名報道出生體重的患兒中，28名（23.53%）的出生體重小于同胎齡第10百分位數。27名PNDM患兒父母為近親。29名PNDM患兒存在糖尿病家族史，47名患兒無糖尿病家族史，其余患兒未報道。納入PNDM患兒的基本特征見表1。
表1
納入患兒的基本特征
2.3 PNDM相關的檢驗指標
2.3.1 血糖
101名患者報告了血糖值，中位數22.5 mmol/L，詳見表1。
2.3.2 C肽
55名患者報道了C肽水平，中位數為0.29 ng/mL，詳見表1。
2.3.3 血清胰島素
21名患者報道了血清胰島素，中位數為3.00 μU/mL，詳見表1。
2.3.4 HbA1c、酮癥、胰島素自身抗體試驗
54名患者（93.10%）HbA1c高于正常水平，45名患者（72.58%）在病程中出現酮癥，67名患者（93.06%）胰島素自身抗體試驗陰性，詳見表1。
2.3.5 突變基因種類及相應藥物治療
納入研究共報告12種與PNDM相關的基因突變類型[13-24]：KCNJ11（50.39%）、INS（13.39%）、EIF2AK3（12.60%）、GCK（11.02%）、ABCC8（6.30%）、PTF1A（1.57%）、GATA6（0.79）、IER3IP1（0.79%）、SLC19A2（0.79%）、NEUROG3（0.79%）、PDX1（0.79%）、6q24（0.79%）。與PNDM相關的臨床表現主要包括：低出生體重、Wolcott-Rallison綜合征、胰腺外分泌功能障礙以及心臟缺陷。對于PNDM的治療，主要包括胰島素以及磺脲類藥物，詳見表2。
表2
PNDM關鍵突變基因特點及藥物治療
3 討論
本文首次對PNDM進行系統評價，結果顯示PNDM患兒出生早期即出現持久性的高血糖、酮癥等臨床癥狀，血清胰島素、C肽、HbA1c等指標明顯升高，但胰島素自身抗體試驗多為陰性。此外，這105篇病例報告中報道了KCNJ11、INS、EIF2AK3、GCK、ABCC8、PTF1A、GATA6、IER3IP1、SLC19A2、NEUROG3、PDX1、6q24共12個基因的突變與PNDM的發生密切相關，且不同突變基因引起的PNDM可能存在其特有的臨床表現和預后。
本研究顯示，編碼ATP敏感性鉀離子通道（KATP）Kir6.2亞單位的KCN11基因和INS基因突變是PNDM最常見的關鍵突變基因。KCN11基因激活突變時，KATP通道對細胞內ATP/ADP比例變化不敏感，在葡萄糖刺激下通道無法正常關閉，細胞膜持續處于超極化狀態，細胞外Ca2+無法內流，造成胰島素無法正常釋放導致高血糖[13]；INS基因突變可導致胰島素原分子的錯誤折疊并聚集于內質網，引起內質網應激和β細胞凋亡，最終導致高血糖[14]。
先前的研究表明染色體6q24甲基化缺陷通常會導致TNDM[25]，而本研究中篩選出一篇由6q24甲基化缺陷引起PNDM的病例報告。基因突變的印跡異常與6q24染色體上印跡基因PLAGL1（一種腫瘤抑制基因）和HYMAI（一種功能未知的非編碼RNA）的過度表達有關。PLAGL1，又稱為ZAC，與細胞凋亡及細胞周期阻滯相關，在妊娠后期到整個生命周期中負責調節胰腺β細胞的增殖、分化和胰島素分泌。ZAC對胰島素分泌和β細胞增殖的抑制作用減弱，則定義為TNDM，而6q24突變引起PNDM可能是由ZAC的持續抑制作用引起的[23]。
NDM為單基因遺傳病，由于基因突變導致胰腺發育不全和β細胞破壞，主要與染色體6q24區基因突變有關，此外KCNJ11、ABCC8、INS等基因突變均可導致NDM。NDM常常在嬰兒早期就呈現高血糖的特點，如不及時治療可能會產生一系列臨床癥狀，影響患兒生長發育。現通過基因檢查技術可在早期明確NDM患兒基因分型，預測臨床結局[26]。有研究指出，1歲以內血糖異常患兒應盡快明確基因診斷以指導治療及判斷預后。首先，基因檢查為明確NDM患者基因分型提供了更全面的遺傳信息，通過分析與胰島素分泌、細胞信號傳導等相關的基因，可以更準確地確定個體患病的風險[27]。這對于制定個體化的治療方案至關重要，有助于提前干預和降低患病風險[28]。此外，基因檢測可以輔助識別不同遺傳型與NDM亞型之間的關聯，更精準地判斷NDM患兒臨床亞型，提高治療的針對性。基因檢測，尤其是二代測序，對某些亞型患者選擇治療藥物十分重要,并對可能發展為某些綜合征患者的預后和生存質量有提示意義。目前，大部分研究已經證實了KCNJ11或ABCC8變異的患兒可通過口服磺脲類藥物治療達到良好的血糖控制[29]。值得注意的是，基因檢查結果應結合患者的臨床癥狀、家族病史等多方面信息進行綜合分析，以取得更準確的預測效果[30]。
本研究存在一定的局限性：① 由于PNDM為罕見病，其病例數相對較少，仍需更長時間和更多病例來佐證研究結果；② 原始研究的質量參差不齊，可能影響結論的準確性；③ 部分病例信息報告不足或缺失給數據分析帶來困難；④ 患兒個體之間臨床異質性較大；⑤ 本研究未涉及到具體基因突變的染色體位置、基因序列位點以及氨基酸蛋白質層面，后續研究需進一步完善。
綜上所述，本研究通過對PNDM病例報告的詳細分析，綜合敘述了PNDM的主要臨床和遺傳學特征，以提供對該疾病的整體認知和進一步理解，對于該病的早期診斷和治療具有重要意義。在研究過程中，我們發現目前對于PNDM的具體病因和發病機制尚不完全明了，值得我們進一步深入研究，以完整復刻疾病的發生過程，并阻斷相關病程達到預防或根治疾病的目的。
