妊娠期腦動靜脈畸形出血風險的系統評價_《中國循證醫學雜志》

作者：

李興紅 ¹ ,  李晨曦 ^1,2 , 王正業 ³ , 黃迪書 ⁴ , 丁藝 ⁵ , 周昱川 ¹

1. 新疆醫科大學第一附屬醫院（附屬口腔醫院）口腔頜面腫瘤外科，新疆維吾爾自治區口腔醫學研究所（烏魯木齊 830054）;
2. 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院口腔醫學中心，口腔頜面發育與再生湖北省重點實驗室（武漢 430022）;
3. 新疆生產建設兵團疾病預防控制中心(烏魯木齊 830092);
4. 重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科（重慶 400014）;
5. 漢堡埃彭多夫大學醫院婦產科（德國漢堡 20246）;

關鍵詞：

腦動靜脈畸形妊娠發病率系統評價 Meta分析

DOI：

10.7507/1672-2531.202312131

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價妊娠期腦動靜脈畸形（cerebral arteriovenous malformation，CAVM）出血的發生風險。方法計算機檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集妊娠期合并CAVM出血的臨床研究，檢索時限均從建庫至2023年6月。由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用Stata 13.1和R 4.0.4軟件進行Meta分析。結果共納入13個研究，包括2 273例患者。Meta分析結果顯示：妊娠發生CAVM出血的合并發病率為0.18［95%CI（0.12，0.24）］。亞組分析顯示：歐洲地區的研究妊娠發生CAVM出血的發病率較高，為0.37［95%CI（0.05，0.80）］；10～20年期的研究發病率較高，為0.37［95%CI（0.17，0.57）］。結論當前證據顯示，妊娠發生CAVM出血的合并發病率約為18%。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

引用本文： 李興紅, 李晨曦, 王正業, 黃迪書, 丁藝, 周昱川. 妊娠期腦動靜脈畸形出血風險的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(9): 1016-1020. doi: 10.7507/1672-2531.202312131 復制

腦動靜脈畸形（cerebral arteriovenous malformation，CAVM）是一種腦血管先天性發育異常的病變，由各種畸形的動脈、靜脈及動脈化的靜脈（動靜脈瘺）纏結組成，其間缺乏正常毛細血管床的調節。CVAM剝奪了病變周圍腦組織的血液供應和營養支持，從而使其缺血萎縮、局部水腫，甚至可能導致功能障礙^[1]。根據美國罕見疾病組織（National Organization for Rare Disorders，NORD）數據庫的現有人口數據估計，其年發病率為0.69～1.32/10萬，成人患病率為18/10萬^[2]。CVAM一般以頭痛、癲癇、嘔吐、意識減退為首發表現，輕微出血癥狀可不明顯，但嚴重時破裂造成顱內出血則危及患者生命^[1-3]。

盡管CAVM通常被認為是先天性疾病，但無明確證據^[2,4]。妊娠期患者CVAM常因破裂出血而被發現，然而妊娠是否是CAVM出血的危險因素尚不清楚，也存在爭議^[5]。目前CVAM仍是孕產婦死亡的第三大常見非產科原因，占所有孕產婦死亡的5%～12%^[6,7]。現已知妊娠期間的血流動力學、組織學、分子及超微結構變化會顯著增加CAVM的出血風險^[8,9]。除此之外，妊娠期CAVM出血的其他誘因還包括初產婦及產婦年齡較小^[10,11]。在妊娠期間，CVAM癥狀和體征可表現為嚴重的頭痛、畏光、假性腦膜炎，并易與子癇混淆^[12]。本研究通過整合現有數據，在相對大樣本量基礎之上合并分析患者出血風險的結果，為臨床工作中治療時機和策略選擇提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

橫斷面研究、隊列研究或病例交叉研究。

1.1.2 研究對象

經影像學血管成像或腦動脈造影明確診斷為妊娠期合并CAVM的患者，其種族、國籍、病程不限。

1.1.3 結局指標

CAVM患者妊娠期出血的發病率。

1.1.4 排除標準

① 患者罹患除CAVM外的其他腦部疾病；② 重復發表的文獻；③ 研究樣本量<10例；④ 無法獲取全文、原始數據不完整或無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，搜集妊娠期合并CAVM出血的臨床研究，檢索時限均從建庫至2023年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦動靜脈畸形、顱內動靜脈畸形、破裂出血、出血、妊娠期、產婦等；英文檢索詞包括：arteriovenous malformation、hemorrhage、rupture、brain、intracranial、cerebral、pregnancy、pregnant patient等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、國家、研究設計、研究歷時、研究人群、樣本量、主要結局指標或可估計效應值的數據等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對病例交叉研究和隊列研究進行偏倚風險評價^[13,14]。

1.5 統計分析

采用Stata 13.1軟件進行雙反正弦轉換，計算風險比例、標準誤及樣本權重。采用R 4.0.4軟件根據DerSimonian-Laird法建立逆方差隨機效應模型進行Meta分析^[15]。Egger’s檢驗用于分析發表偏倚，并進一步進行敏感性分析，以評估合并結果中離散值。根據不同研究地區（歐洲、美洲和亞洲）、研究設計（隊列研究和病例交叉研究）以及研究歷時（少于10年、10至20年和超過20年）進行亞組分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻448篇，包括PubMed（n=235）、Web of Science（n=91）、Cochrane Library（n=9）、VIP（n=28）、WanFang Data（n=35）、CNKI（n=43）、補充檢索納入文獻（n=7）。經逐層篩選后，最終納入13個研究^[16-28]，包括2 273例妊娠合并CAVM患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

納入研究	國家	研究設計	研究時間（年）	樣本量	出血例數	平均年齡（歲）
Robinson 1974^[16]	英國	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美國	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英國	RCS	1985—1991	229	15	?
van Beijnum 2017^[20]	英國	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美國	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美國	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美國	RCS	2000—2017	21	16	?
Porras 2017^[24]	美國	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中國	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中國	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中國	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中國	CCS	2012—2021	311	61	?
CCS：病例交叉研究；RCS：回顧性隊列研究；CVAM：腦動靜脈畸形；?：未報道。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果（分）

表選項

下載CSV

納入研究	研究人群的選擇	組間可比性	結果測量	總分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

2.3 Meta分析結果

隨機效應模型Meta分析結果顯示，妊娠期CAVM患者發生出血的合并發病率為0.18［95%CI（0.12，0.24）］，見表3。

表3 妊娠期腦動靜脈畸形患者出血發病率的Meta分析結果

表選項

下載CSV

結局指標	納入研究數	異質性檢驗結果	效應模型	Meta分析結果［發生率（95%CI）］
合并發病率	13	<0.01	97.61	隨機	0.18（0.12，0.24）
地域
歐洲	3	<0.01	98.16	隨機	0.37（0.05，0.80）
美國	5	<0.01	93.76	隨機	0.14（0.06，0.23）
亞洲	5	<0.01	94.12	隨機	0.09（0.03，0.15）
研究設計
回顧性隊列研究	10	<0.01	97.95	隨機	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	隨機	0.13（0.01，0.26）
研究歷時
<10年	3	<0.01	92.89	隨機	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	隨機	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	隨機	0.09（0.05，0.19）

因各研究結果間存在統計學異質性，通過不同研究地區、研究設計類型、研究歷時進行亞組分析，進一步分析異質性來源^[29]。結果顯示，歐洲人群妊娠期CAVM患者出血的發病率較高，其次是美國，亞洲人群的風險最低；回顧性隊列研究中妊娠期CAVM患者出血的發病率較高，病例交叉研究的發病率較低；持續時間為10至20年的研究中妊娠期CAVM患者出血的發病率最高，其次為持續20年以上的研究，而10年以下研究的發病率最低（表3）。

2.4 發表偏倚檢驗

針對妊娠期CAVM出血發病率的漏斗圖（附件圖2）可見，各研究點分布不對稱，結合Egger’s檢驗結果（P<0.05），提示可能存在一定發表偏倚。

2.5 敏感性分析結果

由于Meta分析中Robinson等^[16]和Yan等^[23]的研究具有較大效應值，存在一定離散可能，故采用留一交叉驗證法針對有和無上述2項研究的情況進行敏感性分析，結果顯示合并結果并未發生明顯變化，提示結果具有一定的穩定性。

3 討論

CAVM是一種復雜的、血管異常交通的罕見顱內發育性病變，可導致嚴重的神經功能障礙或死亡，其發病機制尚不清楚。極少數家族性CAVM病例已被報道，但尚不清楚CAVM是否存在真正的家族性發病機制^[30]。遺傳變異可能影響CAVM的發生和臨床進程，然而尚未確定特定的遺傳模式^[31,32]。既往專家共識指出未破裂的CAVM首次顱內出血的發生風險為1%～3%^[33]。而相關文獻報道對于CAVM患者妊娠期出血的發生風險并不一致。Zhu等^[34]的研究發現，妊娠期（5.59%）和非妊娠期（2.52%）的CAVM患者年出血率的比值比為3.19。Gross等^[21]也表明妊娠期CAVM出血風險（年出血率10.8%）顯著高于非妊娠期（年出血率1.1%），危險比為7.91。本研究通過Meta分析合并現有數據，確定妊娠期CAVM患者發生破裂出血的發病率約為18.3%，但因為缺乏完整的個體―全年數據，且暴露時間不統一，無法估計年出血率。

由于納入研究存在較大異質性，故我們采用亞組分析以尋找異質性來源。但在3個亞組中均顯示異質性并未明顯降低。另外，Cochrane手冊提到異質性檢驗至少需要10項研究才能產生有意義的結果^[35]。因此在可用數據有限的情況下，對本結果得出的結論需要慎重解釋。

本研究也存在一定局限性：① CAVM作為一種罕見病，研究有限，尤其是關于其發病率等流行病學特征的研究；② 納入研究具有高度異質性，雖然進行了亞組分析，并未發現異質性來源，可能影響結果的準確性；③ 納入研究類型以回顧性隊列設計為主，受其所限多種偏倚無法避免。

綜上所述，當前證據顯示，妊娠發生CAVM出血的合并發病率約為18%。然而，由于CAVM為罕見疾病，相關研究有限，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

橫斷面研究、隊列研究或病例交叉研究。

1.1.2 研究對象

經影像學血管成像或腦動脈造影明確診斷為妊娠期合并CAVM的患者，其種族、國籍、病程不限。

1.1.3 結局指標

CAVM患者妊娠期出血的發病率。

1.1.4 排除標準

① 患者罹患除CAVM外的其他腦部疾病；② 重復發表的文獻；③ 研究樣本量<10例；④ 無法獲取全文、原始數據不完整或無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

納入研究	國家	研究設計	研究時間（年）	樣本量	出血例數	平均年齡（歲）
Robinson 1974^[16]	英國	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美國	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英國	RCS	1985—1991	229	15	?
van Beijnum 2017^[20]	英國	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美國	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美國	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美國	RCS	2000—2017	21	16	?
Porras 2017^[24]	美國	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中國	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中國	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中國	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中國	CCS	2012—2021	311	61	?
CCS：病例交叉研究；RCS：回顧性隊列研究；CVAM：腦動靜脈畸形；?：未報道。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果（分）

表選項

下載CSV

納入研究	研究人群的選擇	組間可比性	結果測量	總分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

2.3 Meta分析結果

隨機效應模型Meta分析結果顯示，妊娠期CAVM患者發生出血的合并發病率為0.18［95%CI（0.12，0.24）］，見表3。

表3 妊娠期腦動靜脈畸形患者出血發病率的Meta分析結果

表選項

下載CSV

結局指標	納入研究數	異質性檢驗結果	效應模型	Meta分析結果［發生率（95%CI）］
合并發病率	13	<0.01	97.61	隨機	0.18（0.12，0.24）
地域
歐洲	3	<0.01	98.16	隨機	0.37（0.05，0.80）
美國	5	<0.01	93.76	隨機	0.14（0.06，0.23）
亞洲	5	<0.01	94.12	隨機	0.09（0.03，0.15）
研究設計
回顧性隊列研究	10	<0.01	97.95	隨機	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	隨機	0.13（0.01，0.26）
研究歷時
<10年	3	<0.01	92.89	隨機	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	隨機	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	隨機	0.09（0.05，0.19）

2.4 發表偏倚檢驗

針對妊娠期CAVM出血發病率的漏斗圖（附件圖2）可見，各研究點分布不對稱，結合Egger’s檢驗結果（P<0.05），提示可能存在一定發表偏倚。

2.5 敏感性分析結果

3 討論

綜上所述，當前證據顯示，妊娠發生CAVM出血的合并發病率約為18%。然而，由于CAVM為罕見疾病，相關研究有限，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。

表1 納入研究的基本特征

納入研究	國家	研究設計	研究時間（年）	樣本量	出血例數	平均年齡（歲）
Robinson 1974^[16]	英國	RCS	1954—1970	47	42	27.0
Horton 1990^[17]	美國	RCS	1977—1986	540	17	27.5±12.9
Katsuragi 2018^[18]	日本	RCS	1981—2013	36	11	28.2±3.5
Forster 1993^[19]	英國	RCS	1985—1991	229	15	?
van Beijnum 2017^[20]	英國	CCS	1990—2010	120	20	30.0±7.7
Gross 2012^[21]	美國	RCS	2002—2010	62	5	32.5
Tonetti 2014^[22]	美國	RCS	1987—2012	18	2	29.6
Yan 2021^[23]	美國	RCS	2000—2017	21	16	?
Porras 2017^[24]	美國	RCS	1990—2015	191	9	35.0±19.6
Liu 2014^[25]	中國	CCS	1960—2010	452	12	26.1±12.4
Lv 2017^[26]	中國	RCS	2006—2010	78	1	22.4±7.8
Zhu 2018^[27]	中國	RCS	2006—2017	168	8	25.0±11.2
Liu 2023^[28]	中國	CCS	2012—2021	311	61	?
CCS：病例交叉研究；RCS：回顧性隊列研究；CVAM：腦動靜脈畸形；?：未報道。

表選項

下載CSV

表2 納入研究的偏倚風險評價結果（分）

納入研究	研究人群的選擇	組間可比性	結果測量	總分
Robinson 1974^[16]	3	1	3	7
Horton 1990^[17]	3	1	3	7
Katsuragi 2018^[18]	2	0	3	5
Forster 1993^[19]	3	1	3	7
van Beijnum 2017^[20]	4	1	3	8
Gross 2012^[21]	3	1	3	7
Tonetti 2014^[22]	3	1	3	7
Yan 2021^[23]	2	0	3	5
Porras 2017^[24]	3	1	3	7
Liu 2014^[25]	4	1	3	8
Lv 2017^[26]	3	1	3	7
Zhu 2018^[27]	3	1	3	7
Liu 2023^[28]	4	1	3	8

表選項

下載CSV

表3 妊娠期腦動靜脈畸形患者出血發病率的Meta分析結果

結局指標	納入研究數	異質性檢驗結果	效應模型	Meta分析結果［發生率（95%CI）］
合并發病率	13	<0.01	97.61	隨機	0.18（0.12，0.24）
地域
歐洲	3	<0.01	98.16	隨機	0.37（0.05，0.80）
美國	5	<0.01	93.76	隨機	0.14（0.06，0.23）
亞洲	5	<0.01	94.12	隨機	0.09（0.03，0.15）
研究設計
回顧性隊列研究	10	<0.01	97.95	隨機	0.21（0.13，0.29）
病例交叉研究	3	<0.01	91.56	隨機	0.13（0.01，0.26）
研究歷時
<10年	3	<0.01	92.89	隨機	0.07（0.03，0.12）
10～20年	5	<0.01	99.06	隨機	0.37（0.17，0.57）
>20年	5	<0.01	76.60	隨機	0.09（0.05，0.19）

表選項

下載CSV

1.	Lawton MT, Rutledge WC, Kim H, et al. Brain arteriovenous malformations. Nat Rev Dis Primers, 2015, 1: 15008.
2.	Davidoff CL, Lo Presti A, Rogers JM, et al. Risk of first hemorrhage of brain arteriovenous malformations during pregnancy: a systematic review of the literature. Neurosurgery, 2019, 85(5): E806-E814.
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29. 李晨曦, 陳程, 呂小毅, 等. 拉曼光譜輔助診斷結腸癌準確性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(6): 649-654.
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33. Kato Y, Dong VH, Chaddad F, et al. Expert consensus on the management of brain arteriovenous malformations. Asian J Neurosurg, 2019, 14(4): 1074-1081.
34. Etter MM, Nguyen A, Brehm A, et al. Endovascular treatment and peri-interventional management of ruptured cerebrovascular lesions during pregnancy: case series and case-based systematic review. Clin Neuroradiol, 2023, 33(3): 833-842.
35. Richardson M, Garner P, Donegan S. Interpretation of subgroup analyses in systematic reviews: a tutorial. Clin Epidemiol Glob Health, 2019, 7: 192-198.

《中國循證醫學雜志》

妊娠期腦動靜脈畸形出血風險的系統評價

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.4 發表偏倚檢驗

2.5 敏感性分析結果

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 結局指標

1.1.4 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻檢索結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.4 發表偏倚檢驗

2.5 敏感性分析結果

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