隨著全球創新藥品研發的加速，如何從眾多藥品中遴選出有效、安全、經濟的產品給醫保準入和目錄動態調整等管理決策帶來了新的挑戰。真實世界數據為藥品臨床價值和經濟價值評價提供了新的思路，但對于可用的真實世界數據范圍、數據標準和證據范疇仍存在一定的疑惑。本文基于國內外真實世界數據支持藥品臨床價值和經濟價值評價的現狀，聯合全國真實世界數據、藥品臨床價值和經濟價值評價等領域專家，經多輪討論形成了真實世界數據用于藥品臨床和經濟價值評價的關鍵技術考量。本文首先明確了可用于藥品臨床和經濟價值評價的真實世界數據范圍；其次，針對真實世界數據的數據歸屬、數據治理和質量標準提出了具體的要求和指導性意見；最后，總結了真實世界數據用于藥品臨床和經濟價值評價等方面的證據范疇。
引用本文： 譚婧, 熊益權, 黃詩堯, 任燕, 高培, 陳英耀, 毛琛, 彭曉霞, 趙紹陽, 伍紅艷, 張田甜, 官海靜, 孫鑫. 用于藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界數據關鍵技術考量. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 516-522. doi: 10.7507/1672-2531.202401081 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
隨著全球創新藥品研發的加速，如何從眾多藥品中遴選出有效、安全、經濟的產品給醫療衛生決策帶來了新的挑戰[1]。主要表現在以下幾個方面：① 越來越多創新產品的上市基于單臂或Ⅱ期臨床試驗證據，有限的有效性、安全性和經濟性相關證據難以充分支撐創新產品的臨床價值和經濟價值評價，需要在實際診療環境中進一步驗證；② 支持新藥審批的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗由于嚴苛的人群限制與標準干預，其研究結果可能與實際療效存在較大差異，且大多屬于短期效果，無法充分支持藥物經濟學模型；③ 支持新藥審批的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗雖然在一定程度上能夠提供創新醫療產品安全性、有效性證據，但對于臨床需求情況、治療模式影響、疾病負擔以及獲取經濟性評價中重要參數所發揮的作用有限；④ 創新醫療產品在價值不確定的情況下進入醫保目錄后，需要進一步持續監測和評價，從而為醫保目錄的動態管理提供必需的產品供應和使用情況、實際療效評價、醫保基金影響以及臨床嚴重不良反應等證據。
藥品臨床價值評價和經濟價值評價，是藥品臨床綜合評價的重要組成部分，也是藥品醫保準入、醫保目錄動態調整可能涉及的核心評價內容[2]。近年來，隨著基于真實世界數據的真實世界研究體系不斷發展和完善，為藥品臨床價值和經濟價值評價提供了新的應對思路。目前，真實世界數據越來越受到世界各國醫保相關部門及國際相關行業學會的重視。美國醫療保險和醫療救助服務中心（CMS）于2006年率先提出基于真實世界數據的醫保準入評價新模式[3]，將真實世界數據作為解決創新產品準入時價值不確定的辦法。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）于2016年制定了真實世界數據支持腫瘤創新藥醫保準入的相關政策[4]。加拿大衛生部聯合藥物衛生技術局（CADTH）也在2016年共同發起“基于藥品全生命周期的真實世界行動計劃”[5]，以期在藥品監管與醫保決策過程全周期系統性地開展真實世界研究，將真實世界證據進一步整合融入衛生決策過程。此外，國際藥物經濟學和結果研究學會（ISPOR）早在2007年已提出將真實世界數據用于醫保目錄制定與支付決策[6]。國際衛生技術評估協會（HTAi）于2019年舉辦了以真實世界證據為專題的全球政策論壇[7]，強調在衛生技術評估過程中加強對真實世界數據的利用，為醫保準入決策提供科學依據。
在我國，真實世界數據已成為醫療產品循證決策的重要考量，在藥械監管、藥械研發、醫療質量提升等領域已有相關應用[8,9]。為規范研究者和相關利益組織更好地開展藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界研究，協助對真實世界證據進行正確解讀，本文以用于藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界數據為目標，提出關鍵技術考量，以規范用于支持藥品管理決策的真實世界數據的產生、治理和使用過程，希望最終支持高質量真實世界證據的生產。
1 真實世界數據的概念和范疇
1.1 真實世界數據的定義
2018年，美國食品藥品監督管理局（FDA）在發布的《真實世界證據方案框架》中將真實世界數據定義為：來源于日常收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據[10]。真實世界數據的定義在不同國家機構、國際權威學術組織和第三方機構存在一些微小差異[6,10-12]。如ISPOR在2007年發布的真實世界數據工作報告中，將真實世界數據定義為除傳統臨床試驗以外的數據[6]。
目前，開展藥品臨床價值評價和經濟價值評價的各國相關部門（如CMS）在使用真實世界數據過程中尚未對真實世界數據給予專門定義。被廣泛接受的真實世界數據是指來自現實臨床醫療環境，反映實際診療中患者健康狀況和醫療服務過程的數據[13]。其核心是，區別于傳統臨床試驗中人群可能被高度選擇、干預和對照可能嚴格控制、隨訪與實際存在差異等的研究環境，強調數據來源于實際臨床醫療環境，數據的產生和收集過程與實際臨床醫療實踐保持較好一致[14]。
真實世界數據的來源非常廣泛，包括常規收集的健康醫療數據，如醫保理賠數據和醫院電子病歷數據等，以及基于一定研究目的主動收集的數據，如調查數據和登記研究數據等[15]（表1）。隨著信息技術和健康醫療模式的轉變，真實世界數據來源也在逐漸擴展。
表1
常見的真實世界數據
1.2 醫保理賠數據
醫保理賠數據為常規收集的健康醫療數據，屬于真實世界數據范疇，各級醫保部門建立的醫保理賠數據庫，所收集的參保人群門診和住院疾病診斷、處方用藥、醫學檢查項目和藥物費用等信息，包括醫保結算數據和明細數據均屬于真實世界數據（圖1）。相對于其他來源的真實世界數據，醫保真實世界數據具有自身的特征。包括：① 覆蓋人群范圍廣，但一般覆蓋當地參保人群；② 主要包括醫療機構信息、個人基本信息、門診處方信息、住院信息、部分診斷信息和費用相關數據，尚不涵蓋相應的患者檢驗及檢查信息、手術過程、護理過程、既往史、診療史以及疾病轉歸信息等；③ 存在地區異質性，數據體量巨大：醫保數據包含所有參保患者的數次診斷信息、醫療費用信息以及患者多次入院等，含門診、住院、門診大病、門診統籌、生育保險等多種來源和維度，數據存在顯著的地區異質性（與各地醫保政策和統籌范圍相關），累積數據體量巨大；④ 數據多源異構：醫保真實世界數據來源多樣，如診斷數據，在許多地區尚未實現ICD統一編碼，廣泛以自由詞的形式記錄，且主要診斷和次要診斷的數目在地區和醫院間差異明顯；⑤ 數據更新快、易冗余：隨著信息技術發展及患者流動性增加，醫保決策領域數據累積極快，數據利用效率不高。
圖1
真實世界數據與醫保理賠數據的關系示意圖
2 真實世界數據的數據歸屬、數據治理和質量標準
2.1 數據歸屬
在利用真實世界數據開展相關研究，產生藥品臨床價值和經濟價值等真實世界證據的過程中，真實世界數據的權屬（包括所有權、管理權和使用權）是貫穿整體流程的重要問題。目前，根據真實世界數據來源不同，其數據權屬存在一定的差異：① 針對基于研究目的主動收集的真實世界數據，在研究對象簽署知情同意書并滿足隱私保護等相關倫理要求的條件下，該數據的所有權、管理權和使用權一般歸研究者所有。② 針對常規收集的健康醫療數據，其權屬問題因涉及患者個人和醫療機構，較為復雜，權屬仍存在爭議[16,17]。在開展相關研究的過程中，需建立完善的數據管理和使用機制，在合法合規的前提下，保障數據的安全使用。同時，數據的所有者、管理者以及使用者，可根據實際情況和需求進行認定，具體如下。
2.1.1 真實世界數據的所有權
目前，相關機構常規收集的健康醫療數據，其所有權問題尚存在爭議，我國現行的法律法規尚未對其明確定義，而主流觀點認為所有權屬個人與醫療機構共同所有。隨著“泛化知情同意”模式的提出和推廣[18]，在臨床診療過程中，較為常見的為醫療機構對就診者闡述其相關診療數據可能用于未來經過倫理審查的科學研究，獲取就診者的知情同意后，該數據所有權歸屬于相應醫療機構和相關政府部門，如醫院或衛生健康委員會。
2.1.2 真實世界數據的管理權
真實世界數據的管理權由數據所有權持有方行使，遵循“誰擁有、誰負責”的原則，其中數據安全和隱私保護是底線。數據管理可由數據持有方自身進行管理，或委托具有資質的機構進行管理。數據管理包括數據采集、儲存、隱私保護、開放共享、數據應用管理等流程，涉及數據安全、個人隱私保護、確定數據使用權限以及風險管理等核心內容。其中數據安全保護應涵蓋數據收集、數據提取、數據傳輸、數據存儲、數據應用和數據銷毀等各個關鍵環節。
2.1.3 真實世界數據的使用權
為提升數據應用價值，數據管理方可對外開放數據的使用權。數據管理方基于數據使用者的申請資料（包括但不限于數據使用者的個人及單位資質、詳細的研究方案、所需數據范圍、預期研究成果等內容），根據數據應用管理機制和相關審批流程，對數據使用申請者開放相應級別的數據使用權限。同時，根據相應的訪問控制機制，數據管理方需對數據訪問記錄進行審核、登記、歸檔和審計等。
2.2 用于藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界數據治理流程
由于不同來源的真實世界數據存在顯著的特征差異，為支持藥品臨床價值和經濟價值評價，我們建議基于頂層設計建立規范化的數據治理流程[19-21]。
2.2.1 頂層設計
支持藥品臨床價值和經濟價值所需的真實世界證據是多維度的，因此，如何充分利用多種來源的真實世界數據開展真實世界研究需要頂層策劃。策劃的內容包括但不限于：
① 明確真實世界證據的維度，即使用真實世界數據的目的。比如疾病負擔、真實世界中藥品的相對療效、疾病轉歸參數等。
② 明確真實世界數據的來源，核心是區分哪些數據來自常規收集的醫療數據，哪些數據需要主動收集。基于不同來源收集數據，可能涉及的時間、人力、物力具有顯著差異，因此，找到合適和恰當的數據來源和數據收集方式對于提高研究效率和研究質量至關重要。
③ 初步評估擬使用真實世界數據的質量。數據質量是保障真實世界證據質量的根本，在開展真實世界研究前，應該針對研究目的的核心數據，比如患者人群、暴露、結局等關鍵變量開展數據質量的調查和驗證，以明確基于該數據開展真實世界研究的可行性。
④ 研究倫理。無論是基于常規收集還是主動收集的真實世界數據開展研究，均需要將研究方案提交倫理審查委員會接受審查和批準。其中，基于主動收集的真實世界數據開展研究通常需要研究對象簽署患者知情同意書，并向其說明研究目的、研究內容、研究期限、患者獲益和風險等內容；基于常規收集真實世界數據的研究可向倫理委員會申請豁免患者知情同意。
⑤ 數據治理策劃。基于數據累積數量、系統信息化水平、數據質量、決策需求和數據屬地政策背景，開展支持藥品管理決策的數據治理設計，形成明確的數據治理方案，綜合考慮數據提取、數據清洗以及標準化和結構化等流程，確保數據治理的質量。數據治理的目標是形成可供藥品管理決策的研究型數據庫。從具體的研究目的出發，可能存在兩種數據治理的路徑。一種是針對具體的評價藥品，建立特定目標藥品和對照藥品的研究型數據集。一種是以具體的病種為對象，建立在特定病種下包含多種藥品和診療模式的研究型數據庫。
2.2.2 數據治理實施
不同來源的真實世界數據，數據治理實施流程可能存在差異。專家組前期基于常規收集的健康醫療數據和患者登記數據兩種重要來源的數據庫構建和治理流程發表了相應的技術規范，研究者可以參考已發表的技術規范[19-21]。此外，為保證數據治理過程的可重復性和透明性，應當保存原始數據，并詳細記錄數據治理過程和相關的代碼。
① 數據脫敏：通過科學的數據加密、訪問控制以及第三方公益平臺的加持，從數據治理的源頭保證患者信息安全，形成數據共享與安全的合理均衡。
② 數據提取：制定完善的數據庫變量提取方案，明確患者唯一識別碼，提取所需變量。
③ 數據鏈接：制定數據鏈接方案，首選使用患者唯一識別碼對不同來源、不同表單的數據進行鏈接，同時對于唯一識別碼缺失但包含重要信息的數據，可以采用概率鏈接的方法進行數據鏈接。
④ 數據清洗：明確極端值、異常值、矛盾數據和重復數據的處理方法，制定不同數據集中缺失數據的邏輯填補規則等。
⑤ 文本信息結構化：可使用自然語言處理技術，對入院記錄、病程記錄等文本信息進行結構化。
⑥ 數據標準化：使用國內外通用標準，對數據庫中的臨床數據、疾病診斷和藥品名稱等信息進行標準化，如使用ICD-10和我國現行的疾病分類與代碼（GB/T14396-2016）對數據庫中的所有疾病診斷進行標準化，使用國家衛生健康委員會統計信息中心發布的藥品唯一性標識碼（YPID），以及《中華人民共和國藥典》對數據庫中的所有藥品名稱進行標準化。
⑦ 數據驗證：在數據治理結束后，需要對變量識別、數據鏈接等數據準確性等進行驗證，如可在治理后數據集中隨機抽取部分數據，與原始數據進行對比，驗證治理后數據的準確性等。
2.3 數據質量評價標準
通過數據治理流程所形成的研究型數據庫能否形成有效的真實世界證據，用于支持藥品臨床價值和經濟價值評價，其關鍵之一在于數據庫的數據質量能否滿足相應的評價標準[10,19-22]，主要包括：
2.3.1 相關性
① 全面性/可覆蓋性：應包含藥品臨床價值和經濟價值評價所必需的重要信息和變量，如患者基本信息、參保信息、理賠報銷信息，用藥信息和費用等評價直接相關信息，以及患者診斷、臨床特征、既往病史等評價輔助信息。
② 人群代表性：能夠代表較為廣泛的目標人群，提高真實世界證據的適用性，能為廣大患者帶來最佳的健康和經濟收益。
③ 連續性和時效性：在時間維度上，需要保證用于臨床價值和經濟價值評價真實世界數據的連續性和時效性，能夠滿足“時間點”和“時間段”等不同時間區間內數據的有效利用，是發揮真實世界數據具備患者全生命周期追蹤能力的關鍵，同時保證數據的實時更新，為藥品管理決策提供時效性證據。
2.3.2 可靠性
① 完整性：用于支持藥品臨床價值和經濟價值評價的重要變量在滿足上述相關性的同時，需要將該變量的缺失程度控制在一定范圍內，保證研究結論能真實地反應診療現狀。
② 可溯源性：研究型數據庫中的數據能夠通過上述治理流程準確地追溯到原始數據，保證數據庫產生的每個過程邏輯準確，有跡可查。
③ 準確性：在保證數據可溯源的前提下，原始數據的準確性直接決定了真實世界證據的可靠、可信及科學合理。
④ 可鏈接性：在開展藥品臨床價值和經濟價值評價中，常常需要除醫保數據以外的真實世界數據，如醫院電子病歷數據和患者調查數據，以提供全面的臨床價值和經濟學價值評價所需數據。因此，為實現管理決策的需要，針對不同來源的醫保數據和非醫保數據，通過患者唯一識別碼進行準確有效地融合鏈接，相互補充，覆蓋患者就診及參保前后的全部數據，是開展醫保準入、醫保目錄動態調整等重要決策的關鍵要素。
3 真實世界數據支持臨床價值和經濟學價值評價的證據范疇
基于真實世界數據研究形成的真實世界證據可提供藥品臨床價值和經濟價值的多維度證據，可能包括以下多個方面（表2）。
表2
真實世界數據與真實世界證據支持臨床價值和經濟學價值評價范疇
3.1 臨床需求相關證據
① 疾病負擔：通過真實世界數據獲得目標疾病在中國人群的患病率、病死率、疾病轉歸等與疾病相關的流行病學數據以判斷疾病負擔。
② 治療模式和臨床需求：通過對真實世界數據分析可進一步了解疾病現有治療模式，包括現有治療方案、是否具有可替代治療方案、接受不同治療方案的患者比例、實際治療療程、周期等信息以判斷醫療產品在其適應癥中的作用與地位，識別未滿足的臨床需求。
3.2 臨床價值證據
① 多種陽性藥物的有效性和安全性排序：真實世界數據可提供多種已上市藥物的比較有效性和比較安全性證據，可彌補傳統臨床試驗往往較少采用現有幾種或多種治療方案作為對照直接開展“頭對頭”臨床研究的不足。
② 長期有效性與安全性：真實世界數據研究強調在現實診療環境下的臨床干預與治療人群，能夠在最大程度上反映醫療產品的真實臨床療效，提供產品長期使用下的有效性與安全性證據。
③ 治療方案的適宜性：真實世界數據可了解患者對新治療方案的接受性、治療依從性、持續性以及患者偏好等關鍵信息，實現在真實臨床環境下，多種治療藥物或治療方式的適宜性比較。
3.3 經濟價值證據
① 使用真實世界研究設計進行藥物經濟學評價：當基于個體數據開展藥物經濟學評價時，可以采用實效性臨床試驗或觀察性研究等研究設計方法[23]。相比于圍繞隨機對照臨床試驗開展的藥物經濟學研究，真實世界研究設計的優勢在于設計更為靈活，對患者的納入排除限制更少，觀察和隨訪時間更長，可以測量更多遠期結局，從而提高研究結果的外推性。
② 真實世界數據提供了成本數據：醫保數據庫中記錄了疾病診療過程中的資源消耗，可以提供真實世界的醫療成本[5]，包括干預措施的單價和使用量，患者就診產生的掛號費、檢查費、藥費和護理費等各項門診和住院費用。
③ 真實世界研究的實際效果作為健康產出：對于一些治療罕見病或危重病的藥物，可能存在基于單臂臨床試驗有條件上市的情況，此時可以使用真實世界研究中的實際效果作為藥物經濟學研究的效果指標[23]。對于已上市的藥品，如中成藥，可能無法獲取基于隨機對照試驗的療效數據，就可以使用真實世界研究中的效果作為健康產出，還可以評價藥品長期的效果與風險。
④ 真實世界研究結果作為模型分析的參數來源：真實世界研究結果可以作為模型分析的參數來源，如大型觀察性研究可以提供疾病發病率或患病率信息、疾病的轉移概率、干預的成本和健康效用等數據[5,23,24]。
⑤ 進行敏感性分析：由于納入臨床試驗的限制條件較為嚴格，與真實世界的使用人群存在差異，隨機對照試驗的效力與真實世界的效果往往不同。因此真實世界研究的結果可以作為敏感性分析的數據來源[25]。
⑥ 進行預算影響分析：在進行預算影響分析時，可以基于真實世界數據確定待評價藥品的目標人群、市場情境、市場份額和成本，包括藥品使用量和使用率、平均用藥天數、用藥模式等信息[26]。真實世界數據可以來自醫院電子病歷、醫保或行政數據庫和衛生統計年鑒等多方面。由于預算影響分析的目的是測算納入一項新的藥品后對醫療系統支出產生的影響，因此真實世界證據比傳統的臨床試驗證據更加符合預算決策者的視角。
3.4 其它證據
基于真實世界數據開展的研究還可回答臨床價值和經濟價值評價外的其它醫療衛生決策相關的科學問題，提供多元證據。如：① 醫療質量評價：通過真實世界研究在醫生層面可進一步了解臨床實踐過程中的治療模式、醫生處方行為、醫生診療指南依從性等，在患者層面可獲得患者自我報告結局（如生命質量、疼痛評分），從而為合理診療的判斷與醫療質量的評價提供證據支撐；② 衛生服務可及性：通過真實世界數據可了解患者衛生服務利用、衛生服務費用、災難性支出比例、醫保覆蓋率等信息，是衛生服務可及性評價的基礎數據。
4 小結
隨著真實世界數據在醫療和醫藥領域的廣泛應用，為藥品的臨床價值評價和經濟價值評價提供了新的思路，并可以進一步為醫保準入、醫保目錄動態調整等管理決策提供有力的證據支持。本文闡述了針對真實世界數據定義、數據歸屬、數據治理和質量評價標準等方面的關鍵技術考量，并總結了真實世界數據可用于支持臨床價值和經濟學價值評價等的證據范疇，以期為研究者和相關利益組織開展相關真實世界研究提供技術性意見。
致謝 本研究得到醫保部門、國內外學術專家的大力支持，特此致謝（按姓氏筆畫排序）：丁錦希、王麗、毛振賓、朱永峰、劉夢娜、孫強、李順平、楊莉、吳久鴻、應亞珍、張弛、陳昊、胡明、袁妮、賈寧、董恒進、蔣亞文、蔣杰、曾渝、謝鋒、瞿佳。
隨著全球創新藥品研發的加速，如何從眾多藥品中遴選出有效、安全、經濟的產品給醫療衛生決策帶來了新的挑戰[1]。主要表現在以下幾個方面：① 越來越多創新產品的上市基于單臂或Ⅱ期臨床試驗證據，有限的有效性、安全性和經濟性相關證據難以充分支撐創新產品的臨床價值和經濟價值評價，需要在實際診療環境中進一步驗證；② 支持新藥審批的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗由于嚴苛的人群限制與標準干預，其研究結果可能與實際療效存在較大差異，且大多屬于短期效果，無法充分支持藥物經濟學模型；③ 支持新藥審批的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗雖然在一定程度上能夠提供創新醫療產品安全性、有效性證據，但對于臨床需求情況、治療模式影響、疾病負擔以及獲取經濟性評價中重要參數所發揮的作用有限；④ 創新醫療產品在價值不確定的情況下進入醫保目錄后，需要進一步持續監測和評價，從而為醫保目錄的動態管理提供必需的產品供應和使用情況、實際療效評價、醫保基金影響以及臨床嚴重不良反應等證據。
藥品臨床價值評價和經濟價值評價，是藥品臨床綜合評價的重要組成部分，也是藥品醫保準入、醫保目錄動態調整可能涉及的核心評價內容[2]。近年來，隨著基于真實世界數據的真實世界研究體系不斷發展和完善，為藥品臨床價值和經濟價值評價提供了新的應對思路。目前，真實世界數據越來越受到世界各國醫保相關部門及國際相關行業學會的重視。美國醫療保險和醫療救助服務中心（CMS）于2006年率先提出基于真實世界數據的醫保準入評價新模式[3]，將真實世界數據作為解決創新產品準入時價值不確定的辦法。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）于2016年制定了真實世界數據支持腫瘤創新藥醫保準入的相關政策[4]。加拿大衛生部聯合藥物衛生技術局（CADTH）也在2016年共同發起“基于藥品全生命周期的真實世界行動計劃”[5]，以期在藥品監管與醫保決策過程全周期系統性地開展真實世界研究，將真實世界證據進一步整合融入衛生決策過程。此外，國際藥物經濟學和結果研究學會（ISPOR）早在2007年已提出將真實世界數據用于醫保目錄制定與支付決策[6]。國際衛生技術評估協會（HTAi）于2019年舉辦了以真實世界證據為專題的全球政策論壇[7]，強調在衛生技術評估過程中加強對真實世界數據的利用，為醫保準入決策提供科學依據。
在我國，真實世界數據已成為醫療產品循證決策的重要考量，在藥械監管、藥械研發、醫療質量提升等領域已有相關應用[8,9]。為規范研究者和相關利益組織更好地開展藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界研究，協助對真實世界證據進行正確解讀，本文以用于藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界數據為目標，提出關鍵技術考量，以規范用于支持藥品管理決策的真實世界數據的產生、治理和使用過程，希望最終支持高質量真實世界證據的生產。
1 真實世界數據的概念和范疇
1.1 真實世界數據的定義
2018年，美國食品藥品監督管理局（FDA）在發布的《真實世界證據方案框架》中將真實世界數據定義為：來源于日常收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據[10]。真實世界數據的定義在不同國家機構、國際權威學術組織和第三方機構存在一些微小差異[6,10-12]。如ISPOR在2007年發布的真實世界數據工作報告中，將真實世界數據定義為除傳統臨床試驗以外的數據[6]。
目前，開展藥品臨床價值評價和經濟價值評價的各國相關部門（如CMS）在使用真實世界數據過程中尚未對真實世界數據給予專門定義。被廣泛接受的真實世界數據是指來自現實臨床醫療環境，反映實際診療中患者健康狀況和醫療服務過程的數據[13]。其核心是，區別于傳統臨床試驗中人群可能被高度選擇、干預和對照可能嚴格控制、隨訪與實際存在差異等的研究環境，強調數據來源于實際臨床醫療環境，數據的產生和收集過程與實際臨床醫療實踐保持較好一致[14]。
真實世界數據的來源非常廣泛，包括常規收集的健康醫療數據，如醫保理賠數據和醫院電子病歷數據等，以及基于一定研究目的主動收集的數據，如調查數據和登記研究數據等[15]（表1）。隨著信息技術和健康醫療模式的轉變，真實世界數據來源也在逐漸擴展。
表1
常見的真實世界數據
1.2 醫保理賠數據
醫保理賠數據為常規收集的健康醫療數據，屬于真實世界數據范疇，各級醫保部門建立的醫保理賠數據庫，所收集的參保人群門診和住院疾病診斷、處方用藥、醫學檢查項目和藥物費用等信息，包括醫保結算數據和明細數據均屬于真實世界數據（圖1）。相對于其他來源的真實世界數據，醫保真實世界數據具有自身的特征。包括：① 覆蓋人群范圍廣，但一般覆蓋當地參保人群；② 主要包括醫療機構信息、個人基本信息、門診處方信息、住院信息、部分診斷信息和費用相關數據，尚不涵蓋相應的患者檢驗及檢查信息、手術過程、護理過程、既往史、診療史以及疾病轉歸信息等；③ 存在地區異質性，數據體量巨大：醫保數據包含所有參保患者的數次診斷信息、醫療費用信息以及患者多次入院等，含門診、住院、門診大病、門診統籌、生育保險等多種來源和維度，數據存在顯著的地區異質性（與各地醫保政策和統籌范圍相關），累積數據體量巨大；④ 數據多源異構：醫保真實世界數據來源多樣，如診斷數據，在許多地區尚未實現ICD統一編碼，廣泛以自由詞的形式記錄，且主要診斷和次要診斷的數目在地區和醫院間差異明顯；⑤ 數據更新快、易冗余：隨著信息技術發展及患者流動性增加，醫保決策領域數據累積極快，數據利用效率不高。
圖1
真實世界數據與醫保理賠數據的關系示意圖
2 真實世界數據的數據歸屬、數據治理和質量標準
2.1 數據歸屬
在利用真實世界數據開展相關研究，產生藥品臨床價值和經濟價值等真實世界證據的過程中，真實世界數據的權屬（包括所有權、管理權和使用權）是貫穿整體流程的重要問題。目前，根據真實世界數據來源不同，其數據權屬存在一定的差異：① 針對基于研究目的主動收集的真實世界數據，在研究對象簽署知情同意書并滿足隱私保護等相關倫理要求的條件下，該數據的所有權、管理權和使用權一般歸研究者所有。② 針對常規收集的健康醫療數據，其權屬問題因涉及患者個人和醫療機構，較為復雜，權屬仍存在爭議[16,17]。在開展相關研究的過程中，需建立完善的數據管理和使用機制，在合法合規的前提下，保障數據的安全使用。同時，數據的所有者、管理者以及使用者，可根據實際情況和需求進行認定，具體如下。
2.1.1 真實世界數據的所有權
目前，相關機構常規收集的健康醫療數據，其所有權問題尚存在爭議，我國現行的法律法規尚未對其明確定義，而主流觀點認為所有權屬個人與醫療機構共同所有。隨著“泛化知情同意”模式的提出和推廣[18]，在臨床診療過程中，較為常見的為醫療機構對就診者闡述其相關診療數據可能用于未來經過倫理審查的科學研究，獲取就診者的知情同意后，該數據所有權歸屬于相應醫療機構和相關政府部門，如醫院或衛生健康委員會。
2.1.2 真實世界數據的管理權
真實世界數據的管理權由數據所有權持有方行使，遵循“誰擁有、誰負責”的原則，其中數據安全和隱私保護是底線。數據管理可由數據持有方自身進行管理，或委托具有資質的機構進行管理。數據管理包括數據采集、儲存、隱私保護、開放共享、數據應用管理等流程，涉及數據安全、個人隱私保護、確定數據使用權限以及風險管理等核心內容。其中數據安全保護應涵蓋數據收集、數據提取、數據傳輸、數據存儲、數據應用和數據銷毀等各個關鍵環節。
2.1.3 真實世界數據的使用權
為提升數據應用價值，數據管理方可對外開放數據的使用權。數據管理方基于數據使用者的申請資料（包括但不限于數據使用者的個人及單位資質、詳細的研究方案、所需數據范圍、預期研究成果等內容），根據數據應用管理機制和相關審批流程，對數據使用申請者開放相應級別的數據使用權限。同時，根據相應的訪問控制機制，數據管理方需對數據訪問記錄進行審核、登記、歸檔和審計等。
2.2 用于藥品臨床價值和經濟價值評價的真實世界數據治理流程
由于不同來源的真實世界數據存在顯著的特征差異，為支持藥品臨床價值和經濟價值評價，我們建議基于頂層設計建立規范化的數據治理流程[19-21]。
2.2.1 頂層設計
支持藥品臨床價值和經濟價值所需的真實世界證據是多維度的，因此，如何充分利用多種來源的真實世界數據開展真實世界研究需要頂層策劃。策劃的內容包括但不限于：
① 明確真實世界證據的維度，即使用真實世界數據的目的。比如疾病負擔、真實世界中藥品的相對療效、疾病轉歸參數等。
② 明確真實世界數據的來源，核心是區分哪些數據來自常規收集的醫療數據，哪些數據需要主動收集。基于不同來源收集數據，可能涉及的時間、人力、物力具有顯著差異，因此，找到合適和恰當的數據來源和數據收集方式對于提高研究效率和研究質量至關重要。
③ 初步評估擬使用真實世界數據的質量。數據質量是保障真實世界證據質量的根本，在開展真實世界研究前，應該針對研究目的的核心數據，比如患者人群、暴露、結局等關鍵變量開展數據質量的調查和驗證，以明確基于該數據開展真實世界研究的可行性。
④ 研究倫理。無論是基于常規收集還是主動收集的真實世界數據開展研究，均需要將研究方案提交倫理審查委員會接受審查和批準。其中，基于主動收集的真實世界數據開展研究通常需要研究對象簽署患者知情同意書，并向其說明研究目的、研究內容、研究期限、患者獲益和風險等內容；基于常規收集真實世界數據的研究可向倫理委員會申請豁免患者知情同意。
⑤ 數據治理策劃。基于數據累積數量、系統信息化水平、數據質量、決策需求和數據屬地政策背景，開展支持藥品管理決策的數據治理設計，形成明確的數據治理方案，綜合考慮數據提取、數據清洗以及標準化和結構化等流程，確保數據治理的質量。數據治理的目標是形成可供藥品管理決策的研究型數據庫。從具體的研究目的出發，可能存在兩種數據治理的路徑。一種是針對具體的評價藥品，建立特定目標藥品和對照藥品的研究型數據集。一種是以具體的病種為對象，建立在特定病種下包含多種藥品和診療模式的研究型數據庫。
2.2.2 數據治理實施
不同來源的真實世界數據，數據治理實施流程可能存在差異。專家組前期基于常規收集的健康醫療數據和患者登記數據兩種重要來源的數據庫構建和治理流程發表了相應的技術規范，研究者可以參考已發表的技術規范[19-21]。此外，為保證數據治理過程的可重復性和透明性，應當保存原始數據，并詳細記錄數據治理過程和相關的代碼。
① 數據脫敏：通過科學的數據加密、訪問控制以及第三方公益平臺的加持，從數據治理的源頭保證患者信息安全，形成數據共享與安全的合理均衡。
② 數據提取：制定完善的數據庫變量提取方案，明確患者唯一識別碼，提取所需變量。
③ 數據鏈接：制定數據鏈接方案，首選使用患者唯一識別碼對不同來源、不同表單的數據進行鏈接，同時對于唯一識別碼缺失但包含重要信息的數據，可以采用概率鏈接的方法進行數據鏈接。
④ 數據清洗：明確極端值、異常值、矛盾數據和重復數據的處理方法，制定不同數據集中缺失數據的邏輯填補規則等。
⑤ 文本信息結構化：可使用自然語言處理技術，對入院記錄、病程記錄等文本信息進行結構化。
⑥ 數據標準化：使用國內外通用標準，對數據庫中的臨床數據、疾病診斷和藥品名稱等信息進行標準化，如使用ICD-10和我國現行的疾病分類與代碼（GB/T14396-2016）對數據庫中的所有疾病診斷進行標準化，使用國家衛生健康委員會統計信息中心發布的藥品唯一性標識碼（YPID），以及《中華人民共和國藥典》對數據庫中的所有藥品名稱進行標準化。
⑦ 數據驗證：在數據治理結束后，需要對變量識別、數據鏈接等數據準確性等進行驗證，如可在治理后數據集中隨機抽取部分數據，與原始數據進行對比，驗證治理后數據的準確性等。
2.3 數據質量評價標準
通過數據治理流程所形成的研究型數據庫能否形成有效的真實世界證據，用于支持藥品臨床價值和經濟價值評價，其關鍵之一在于數據庫的數據質量能否滿足相應的評價標準[10,19-22]，主要包括：
2.3.1 相關性
① 全面性/可覆蓋性：應包含藥品臨床價值和經濟價值評價所必需的重要信息和變量，如患者基本信息、參保信息、理賠報銷信息，用藥信息和費用等評價直接相關信息，以及患者診斷、臨床特征、既往病史等評價輔助信息。
② 人群代表性：能夠代表較為廣泛的目標人群，提高真實世界證據的適用性，能為廣大患者帶來最佳的健康和經濟收益。
③ 連續性和時效性：在時間維度上，需要保證用于臨床價值和經濟價值評價真實世界數據的連續性和時效性，能夠滿足“時間點”和“時間段”等不同時間區間內數據的有效利用，是發揮真實世界數據具備患者全生命周期追蹤能力的關鍵，同時保證數據的實時更新，為藥品管理決策提供時效性證據。
2.3.2 可靠性
① 完整性：用于支持藥品臨床價值和經濟價值評價的重要變量在滿足上述相關性的同時，需要將該變量的缺失程度控制在一定范圍內，保證研究結論能真實地反應診療現狀。
② 可溯源性：研究型數據庫中的數據能夠通過上述治理流程準確地追溯到原始數據，保證數據庫產生的每個過程邏輯準確，有跡可查。
③ 準確性：在保證數據可溯源的前提下，原始數據的準確性直接決定了真實世界證據的可靠、可信及科學合理。
④ 可鏈接性：在開展藥品臨床價值和經濟價值評價中，常常需要除醫保數據以外的真實世界數據，如醫院電子病歷數據和患者調查數據，以提供全面的臨床價值和經濟學價值評價所需數據。因此，為實現管理決策的需要，針對不同來源的醫保數據和非醫保數據，通過患者唯一識別碼進行準確有效地融合鏈接，相互補充，覆蓋患者就診及參保前后的全部數據，是開展醫保準入、醫保目錄動態調整等重要決策的關鍵要素。
3 真實世界數據支持臨床價值和經濟學價值評價的證據范疇
基于真實世界數據研究形成的真實世界證據可提供藥品臨床價值和經濟價值的多維度證據，可能包括以下多個方面（表2）。
表2
真實世界數據與真實世界證據支持臨床價值和經濟學價值評價范疇
3.1 臨床需求相關證據
① 疾病負擔：通過真實世界數據獲得目標疾病在中國人群的患病率、病死率、疾病轉歸等與疾病相關的流行病學數據以判斷疾病負擔。
② 治療模式和臨床需求：通過對真實世界數據分析可進一步了解疾病現有治療模式，包括現有治療方案、是否具有可替代治療方案、接受不同治療方案的患者比例、實際治療療程、周期等信息以判斷醫療產品在其適應癥中的作用與地位，識別未滿足的臨床需求。
3.2 臨床價值證據
① 多種陽性藥物的有效性和安全性排序：真實世界數據可提供多種已上市藥物的比較有效性和比較安全性證據，可彌補傳統臨床試驗往往較少采用現有幾種或多種治療方案作為對照直接開展“頭對頭”臨床研究的不足。
② 長期有效性與安全性：真實世界數據研究強調在現實診療環境下的臨床干預與治療人群，能夠在最大程度上反映醫療產品的真實臨床療效，提供產品長期使用下的有效性與安全性證據。
③ 治療方案的適宜性：真實世界數據可了解患者對新治療方案的接受性、治療依從性、持續性以及患者偏好等關鍵信息，實現在真實臨床環境下，多種治療藥物或治療方式的適宜性比較。
3.3 經濟價值證據
① 使用真實世界研究設計進行藥物經濟學評價：當基于個體數據開展藥物經濟學評價時，可以采用實效性臨床試驗或觀察性研究等研究設計方法[23]。相比于圍繞隨機對照臨床試驗開展的藥物經濟學研究，真實世界研究設計的優勢在于設計更為靈活，對患者的納入排除限制更少，觀察和隨訪時間更長，可以測量更多遠期結局，從而提高研究結果的外推性。
② 真實世界數據提供了成本數據：醫保數據庫中記錄了疾病診療過程中的資源消耗，可以提供真實世界的醫療成本[5]，包括干預措施的單價和使用量，患者就診產生的掛號費、檢查費、藥費和護理費等各項門診和住院費用。
③ 真實世界研究的實際效果作為健康產出：對于一些治療罕見病或危重病的藥物，可能存在基于單臂臨床試驗有條件上市的情況，此時可以使用真實世界研究中的實際效果作為藥物經濟學研究的效果指標[23]。對于已上市的藥品，如中成藥，可能無法獲取基于隨機對照試驗的療效數據，就可以使用真實世界研究中的效果作為健康產出，還可以評價藥品長期的效果與風險。
④ 真實世界研究結果作為模型分析的參數來源：真實世界研究結果可以作為模型分析的參數來源，如大型觀察性研究可以提供疾病發病率或患病率信息、疾病的轉移概率、干預的成本和健康效用等數據[5,23,24]。
⑤ 進行敏感性分析：由于納入臨床試驗的限制條件較為嚴格，與真實世界的使用人群存在差異，隨機對照試驗的效力與真實世界的效果往往不同。因此真實世界研究的結果可以作為敏感性分析的數據來源[25]。
⑥ 進行預算影響分析：在進行預算影響分析時，可以基于真實世界數據確定待評價藥品的目標人群、市場情境、市場份額和成本，包括藥品使用量和使用率、平均用藥天數、用藥模式等信息[26]。真實世界數據可以來自醫院電子病歷、醫保或行政數據庫和衛生統計年鑒等多方面。由于預算影響分析的目的是測算納入一項新的藥品后對醫療系統支出產生的影響，因此真實世界證據比傳統的臨床試驗證據更加符合預算決策者的視角。
3.4 其它證據
基于真實世界數據開展的研究還可回答臨床價值和經濟價值評價外的其它醫療衛生決策相關的科學問題，提供多元證據。如：① 醫療質量評價：通過真實世界研究在醫生層面可進一步了解臨床實踐過程中的治療模式、醫生處方行為、醫生診療指南依從性等，在患者層面可獲得患者自我報告結局（如生命質量、疼痛評分），從而為合理診療的判斷與醫療質量的評價提供證據支撐；② 衛生服務可及性：通過真實世界數據可了解患者衛生服務利用、衛生服務費用、災難性支出比例、醫保覆蓋率等信息，是衛生服務可及性評價的基礎數據。
4 小結
隨著真實世界數據在醫療和醫藥領域的廣泛應用，為藥品的臨床價值評價和經濟價值評價提供了新的思路，并可以進一步為醫保準入、醫保目錄動態調整等管理決策提供有力的證據支持。本文闡述了針對真實世界數據定義、數據歸屬、數據治理和質量評價標準等方面的關鍵技術考量，并總結了真實世界數據可用于支持臨床價值和經濟學價值評價等的證據范疇，以期為研究者和相關利益組織開展相關真實世界研究提供技術性意見。
致謝 本研究得到醫保部門、國內外學術專家的大力支持，特此致謝（按姓氏筆畫排序）：丁錦希、王麗、毛振賓、朱永峰、劉夢娜、孫強、李順平、楊莉、吳久鴻、應亞珍、張弛、陳昊、胡明、袁妮、賈寧、董恒進、蔣亞文、蔣杰、曾渝、謝鋒、瞿佳。
