運用經濟學工具評估藥品的成本和健康獲益，篩選出更具性價比的藥品和技術，是我國為提高醫療資源配置效率的重大舉措。由于嚴格試驗條件和實際臨床診療環境的固有差異，以基于臨床試驗數據的經濟性評價結果指導相關醫療決策會導致一定的價值偏離風險。近年來，真實世界醫療大數據的發展為更好地反映藥品或衛生技術在現實應用環境下的經濟性提供了良好的機會，并逐漸成為新的研究熱點。同時，實際臨床環境的復雜性也對研究者和決策者構建、理解和應用真實世界證據提出了更高的要求。為進一步提高基于真實世界數據支持經濟性評價的規范性，推動真實世界證據醫療衛生決策中的科學應用，本研究針對真實世界數據在經濟性評價中的適用范圍、研究規范以及質量評價原則等關鍵技術問題，結合國內外相關指導原則及最新研究進展，并綜合國內多學科領域專家意見，共同制定本技術規范，旨在為廣大研究者和決策者提供參考和指導，并為相關部門制定管理政策提供依據。
引用本文： 吳晶, 孫鑫, 張嘉會, 謝詩桐, 賀小寧, 吳斌, 管曉東, 任燕, 郭武棟, 孫利華, 趙琨, 胡善聯. 真實世界數據用于藥品經濟價值評價的關鍵技術研究. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(5): 529-535. doi: 10.7507/1672-2531.202401114 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
運用經濟學工具評價藥品的成本和健康獲益，基于“性價比”考量進行分配決策，是最大化醫療衛生資源使用效率的重要途徑。近年來，我國不斷加強經濟性評價在醫療資源分配決策及管理中的作用，并通過一系列政策文件對經濟性證據做出規范要求。目前，經濟性評價主要以傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）為參數來源，然而，由于嚴格實驗條件和實際臨床診療環境的固有差異，以基于RCT的經濟性評價結果指導相關決策可能存在一定不確定性[1,2]。隨著大數據產業的發展，真實世界數據（real-world data，RWD）為測算藥品在實際應用環境下的經濟性提供了基礎，利用RWD構建經濟性證據，逐漸成為新的研究熱點。同時，RWD在完整性、準確性、混雜偏倚等方面的局限也對研究者和決策者提出了較高的要求，應用情景的合理性、技術方法的規范性、質量評價的客觀性，是使用RWD開展經濟性評價必須明確的基礎問題[3]。為進一步提高相關研究的科學性，本文將結合國內外相關指導原則、最新研究進展以及多學科領域專家意見，對RWD在藥品經濟性評價中的適用范圍、研究規范及質量評價三個關鍵環節進行全面闡述，以期為研究者及決策者提供RWD支持藥品經濟價值評價的思路框架和范式參考。
1 RWD支持藥品經濟價值評價的適用范圍
藥品衛生經濟價值以成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）為核心評估方法，同時以預算影響分析（budget impact analysis，BIA）為有益補充[1]。因此，本文主要以CEA和BIA為例對RWD應用進行介紹和討論，在成本-效益分析、最小成本分析等其他經濟性評估方法中，也可遵循類似原則對RWD進行應用探索。
1.1 基于RWD開展CEA
基于模型的CEA是最為常見的經濟性評估方法，即基于決策分析模型，通過數學關系來模擬各干預方案可能帶來的一系列結果，計算其期望成本和期望產出[1]。然而，在基于數學關系的模擬研究中，模型結構合理性、輸入參數可靠性（模擬人群、診療路徑、干預方案實施等）及與實際臨床環境的一致性，均可能對模擬計算結果產生不可忽略的影響。尤其是當評估一個相對罕見或全新治療領域的藥品時，現有研究的數量和質量可能難以支撐模型設計和參數需求，導致模擬結果存在一定偏差。此時，基于RWD開展前瞻性的CEA是一種可能的選擇，即在實際醫療環境中，根據制定好的研究計劃篩選目標患者并區分不同干預方案隊列，觀察各人群隊列的實際疾病轉歸過程，收集其健康結局和資源消耗情況等信息和數據，直接計算各方案之間的成本-效果[1,3]。相較于模型模擬研究，此類CEA結果更準確、更具有實際臨床治療環境的代表性，一定程度上能夠降低決策風險。該類研究的主要局限則在于研究成本和時效性，在急性病領域，研究者可以在較短時間內觀察到研究隊列的疾病發生、發展、治療和轉歸的全過程，在藥品獲批上市后，基于RWD開展短期經濟性評價以支持相關決策具有較高的可行性；而對于慢性病治療方案，經濟性評價的推薦研究時限往往為患者的整個生命周期，此時前瞻性CEA可能面臨研究時間成本以及決策時效性方面的挑戰。綜上，基于RWD開展CEA具有獨特的優勢，但需要根據目標疾病及干預方案的性質權衡實際可行性。
1.2 基于真實世界研究提取CEA所需參數
1.2.1 基于真實世界疾病轉歸數據設計模型結構
基于模型的經濟性評價的首要步驟是構建模型結構，即基于某些關鍵事件和要素對臨床問題進行拆解、簡化和重構，該過程決定了模型所需參數和模擬精細程度，且不同的模型結構可能導致分析結果存在顯著差異[1,4]。目前，現有CEA研究大多參考RCT人群的轉歸情況設計模型結構，而經濟性評價本身想要模擬的是在真實環境中進行疾病干預的過程[1]。由于兩種背景環境下的人群特征、治療模式、日常管理等存在不可忽視的差距，真實世界患者可能出現RCT環境下觀察不到的疾病進展狀態、轉歸路徑等[5]。其次，在醫療資源分配管理視角下，有時需要基于特定事件或因素區分疾病人群的健康獲益和醫療成本，例如是否需要住院、是否發生某個臨床事件、是否接受過某些特定治療手段等，而這些信息可能無法直接從RCT中獲取。除此之外，在腫瘤、罕見病等領域，創新藥物關鍵臨床試驗的樣本量往往非常有限，而這類疾病的發生發展多呈現出種族特異性[6,7]，RCT在國家、地區或種族代表性方面的局限也是建模時不可避免的問題。因此，基于RCT數據甚至非本土人群的RCT數據構建CEA模型，可能不足以捕捉本國實際患病人群的關鍵進展節點，導致模擬結果存在偏差，影響經濟性評價結果的準確性和與決策需求的銜接程度[7,8]。
真實世界研究中的患者人群往往更為多樣化，也能以更低的成本獲取更多信息，實現患者既往信息追溯和未來事件隨訪，包括院內的、院外的，與疾病相關或不直接相關的信息，更全面地展現實際患病人群的臨床差異和進展情況。因此，基于現有真實世界研究提取臨床治療路徑、健康狀態、疾病轉歸、相關臨床特征及邏輯關系，適度簡化為合理的邏輯框架結構，是一種效率較高的建模途徑[5,6]，同時能夠較好地彌補上述RCT局限，改善經濟性評估結果的準確性和現實有效性，在支持決策方面具有更高的應用價值。例如，英國的一項研究基于英國國家醫療機構醫療事件統計數據庫（National Hospital Episodes Statistics，HES）梳理真實世界心衰住院患者的疾病轉歸路徑，根據患者住院次數劃分健康狀態并計算相應轉移概率用于構建CEA模型，對遠程監控相較于常規護理的經濟性進行了評估[5]。
1.2.2 基于RWD提取模型輸入參數
通常情況下，CEA致力于模擬患者終身疾病轉歸情況，以全面評估干預方案的成本和健康收益。保證模型準確運轉的關鍵數據需求包括效果/療效參數、安全性參數、健康效用參數、成本參數。由于研究目的不同，有時臨床研究能提供的信息并不完全契合經濟性評價的需求[1,2,7]。近年來，基于RWD開展的疾病轉歸、疾病負擔研究乃至患者自報結局研究，在研究設計和技術方法方面日臻成熟，極大地豐富了經濟性評價研究的數據基礎，研究者可以更高效、便捷地針對決策需求提取所需數據[3,9,10]，同時也可以針對實際臨床環境中的疾病嚴重程度、多種藥物聯用或序貫治療、增加輔助治療、調整劑量、治療方式轉換、依從情況等多種復雜情況設置亞組或情境[3,8,11,12]，為決策者提供更豐富的信息支持（表1）。例如，芬蘭的一項研究在評估冠心病初級預防用藥經濟性時，通過國家處方登記數據獲取他汀藥物的長期依從性數據[13]；馬來西亞一項針對透析耗材的經濟性評估，模擬人群流行病學特征參數和醫療資源使用參數均來自真實世界研究[8]。
需要指出的是，藥品經濟性評價對時效性的要求較高，在我國目前的醫療衛生體系背景下，以支持決策為目的開展經濟性評估時，待評價藥品往往尚未大規模使用，數據基礎有限，此時基于RWD提取的參數可能主要用于定義整體疾病人群的基本狀態，或主要用于描述待評價藥品對照措施（如常規治療組、廣泛應用的主要競品等）的相關信息，再結合相對效果、相對成本差異等進一步整和待評價藥品的輸入參數。
1.2.3 基于RWD進行不確定性分析及模型驗證
不確定性分析是經濟性評價中不可或缺的環節，而RWD的引入進一步拓寬了不確定性分析的角度和方法。首先，研究者可從整體上基于RWD參數和RCT參數開展情景對比分析，明確不同數據來源的分析結果邊界[11,12]。其次，RWD也能夠支持經濟學模型的外部效度驗證，即在模型模擬結果與實際觀察結果之間對比，加深決策者對經濟性評估結果的理解和把握程度，進一步為科學決策提供保障。研究者可以根據模擬環境、疾病、干預方案、隨訪計劃和產出等方面的相似性選擇外部驗證數據，包括已發表的流行病學研究、觀察性研究、醫療保險數據、電子病歷、疾病登記數據等[1,2,15]。例如，NICE在評審索拉非尼經濟性評估結果時，選取與模型模擬人群類似的真實世界觀察性研究，對模型模擬外推的生存結果進行了對比驗證；在骨質疏松手術治療方案的經濟性評估結果審評時，基于疾病登記數據研究對療效數據進行對比驗證[16]。
1.3 基于RWD提取BIA所需參數
BIA是醫療衛生資源分配決策證據的重要組成部分，一般通過設定待評價醫療干預措施在是否獲得支付方支持的兩種可能情境，分別計算并比較兩種情境下的費用支出情況，旨在衡量決策主體對干預措施的可負擔性。同樣，當對尚未大規模使用的新藥開展BIA時，RWD主要用于提取疾病人群的整體信息，或提取其他廣泛應用的同類藥品信息用作替代參數等。BIA計算框架可簡要概括為目標人群確定、情境及市場份額設定、預期費用計算三個主要環節，每個環節均有相應的參數需求。與其他經濟性評價研究不同的是，基于預測決策主體實際可負擔性的研究目的，在BIA中RWD的優先級高于臨床實驗數據（圖1）[1,2,17]。需要注意，在基于既往真實世界研究進行人數、使用量、費用等參數計算時，應充分考慮真實臨床環境的用藥習慣和說明書、診療指南之間的差異，如用藥劑量、用藥時間等，避免因忽略臨床實踐而錯誤估計預算影響。當需要將超說明書用藥納入實際情況考慮時，RWD也是提取適用人群、用法、用量等信息的有效渠道。除了針對具體參數的支持作用之外，真實世界研究在BIA中具有同樣的優勢，例如支持亞組分析和情境分析、支持相關模型驗證等，此處不再贅述。
圖1
預算影響分析計算框架中的關鍵參數及真實世界數據來源
2 RWD支持藥品經濟價值評價的研究規范
2.1 數據選取規范
由于RWD大多基于非研究目的被動收集而成，原始數據記錄及后續的采集、存儲和治理等過程均面臨標準不一致、缺乏質控、過程不可追溯等局限，影響數據的整體質量甚至可能造成研究結果偏倚。在經濟性評價研究中，選取數據的目的是盡可能提高研究結果的內部效度和外部效度，或者在兩者之間進行適當權衡[1,2]。用于支持經濟性評價的真實世界研究也應遵循此原則，研究者應在充分了解數據結構和性質的前提下，結合研究目的和內容對數據的適用性和可靠性進行綜合評估[7,14,18-20]，進而選擇合理數據支持經濟性評價（表2）。
表2
用于支持經濟性評價的真實世界數據選擇規范
例如，當基于RWD構建CEA模型時，需考慮所選數據是否支持識別用于區分健康狀態的關鍵事件或臨床指標，數據長度是否足以捕捉目標疾病的一般進展規律、是否滿足干預方案或藥物效力的觀察周期；當基于RWD提取BIA或CEA所需的模型參數時，應重點考慮數據源中的人群對該衛生體系及該病種患者的代表性，以及預期樣本量是否支持復雜的疾病轉歸梳理及流病數據提取；在某些疾病領域（例如流感）開展基于RWD的經濟性評價還需要考慮所選數據是否受到地區、人群甚至氣候等因素異質性的影響；在提取真實世界醫療費用信息時需考慮所選數據能否體現研究視角的側重點（自付/基金支付）、能否支持基于費用類別（如住院與門診）與結構（藥品費、檢查費、手術費等）進行更詳細的歸納與分析等。
2.2 研究設計規范
在數據來源可靠的基礎上，真實世界研究設計的合理性決定了以此為基礎開展的藥品經濟性評價是否準確可信。無論是前瞻性研究還是觀察性研究，無論是以經濟性評價為目的開展真實世界研究，還是從現有真實世界研究中提取所需數據，均適用于一般真實世界研究設計的PICOS原則[2,21-24]，必要時可根據經濟價值評價的特殊需求做進一步調整。
2.2.1 研究人群、干預方案和對照設計
以經濟性評價為目的時，研究人群通常是指某個藥品說明書中規定的適應癥人群。在此基礎上，研究者需要根據具體研究目的進一步描述樣本人群特征，包括社會人口學特征（性別、年齡、工作狀況、保險信息等）、疾病特征（疾病分期分型、嚴重程度、合并癥或并發癥及特定風險因素等）、治療模式（藥物聯用、序貫使用等）等。在確定整體人群之后，需要明確界定具體對照人群。新藥可考慮與目前最具有臨床價值的方案進行比較，也可考慮常規治療和標準治療等設為對照；在同一個研究中設置多種對照方案的情況也較為普遍[1,2]。
需要注意的是，當對某個尚未投入大規模使用的新藥開展經濟性評價時，RWD的關鍵作用主要是提取整體疾病人群或對照措施的相關信息，此時需要著重考慮當前可獲取的真實世界情景與待評價藥品使用情景的一致性和可比性，主要包括人群基線水平、醫療環境與政策、醫療技術發展水平、診斷標準及診斷能力、結局事件的定義和分類等方面。研究者需要結合決策需求、研究問題、臨床實際診療情況、數據可行性等因素，盡可能準確地界定研究人群，必要時應按人群特征、疾病亞型、嚴重程度等因素開展亞組分析，為決策者提供更全面的證據信息[1,2,7]。
2.2.2 結局指標
用于支持藥品經濟性評價的真實世界研究，在選取研究結局指標時應以契合經濟性評價的數據需求為準則。首先，所選指標應符合決策需求及相應的研究角度設定[1,2]，例如，醫療資源消耗分析應為次均水平還是人均水平、分析周期應定義為月度還是年度，費用分析應納入總費用還是自付費用，是否應包括非醫療成本或間接成本等。其次，應盡量納入經濟性評價范疇內的理想終點指標，必要時可使用替代指標，但應證明所選替代指標的合理性和可靠性[1,2,7,8,14]。最后，對研究指標內涵和外延的定義應力求準確、清晰、透明，例如識別結局指標所基于的診斷標準、測量方法、測量工具（如量表）、測量時點、計算方法、變量類型及其轉換（如從定量轉換為定性）以及其他可能的技術處理等，都應做出明確闡述[21-24]。
2.2.3 研究時間
在經濟性評價中，研究時限應足以反應干預措施對患者成本和健康產出的全面影響[1,2]。相應地，以支持經濟價值評價為目的開展真實世界研究或使用真實世界證據時，研究者應首先從疾病種類、治療目標和希望觀察到的結局指標等方面考慮研究時間設計，例如，急性、一過性疾病的研究時限通常較短；針對慢性病治療與管理的研究時限相對較長；某些特定疾病可能需要體現后遺癥的終身影響；疫苗相關產品的研究時限則取決于保護效力發揮和維持的時間。其次，有些研究需要對人群進行更詳細的亞組分析或必要的混雜因素控制[7,8,14,25]，此時應考慮研究時間是否支持對相關信息的追溯，例如慢性病的病程、病史，腫瘤治療的分期、分線界定，關鍵合并癥及治療史等。最后，以經濟性評價為目的開展真實世界研究尤其是前瞻性研究時，除了盡可能充分捕捉研究所需信息之外，研究者也需要結合研究成本進行綜合權衡。
2.2.4 數據分析
受制于數據產生機制，混雜偏倚是真實世界研究本身的固有局限，因此，真實世界研究在數據統計與分析方法方面有更高的技術要求。研究者應在充分考慮研究可能存在的偏倚及其潛在影響的前提下，根據具體問題選擇合理的校正方法[7,14,25-27]（圖2）。應注重不同方法的基本規則和適用條件，在充分回答研究問題的前提下，應優先選擇更為簡潔透明、解釋性強、穩健性更好、認知壓力更小的方法學設計。
圖2
真實世界研究中的偏倚類型與校正方法
3 RWD支持藥品經濟價值評價的質量要求
在對研究質量進行具體審查之前，應先整體評估在研究目的及問題之下，基于RWD開展經濟性評價的必要性，例如傳統RCT是否在納入人群范圍、臨床實踐代表性等方面具有明顯的應用局限，現有RWD的質量、數量及相應的研究設計和技術方法能否有效彌補RCT局限或更具有優勢，應綜合研究質量、結果可靠性和研究成本等因素選擇最合適的經濟性評價路徑。在確定有必要使用RWD的基礎上，可進一步對研究設計各個環節的質量進行評估和把控[14,21-24,27]（表3）。同時，還要注重整體研究內容是否符合證據提交方與評審方關于真實世界研究支持藥品經濟性評價的一般共識。
4 結語
基于RWD支持藥品經濟價值評價，是提高醫療資源分配決策證據準確性和可靠性、降低決策風險的有效途徑，合理的應用情境、規范的研究方法和客觀的質量評價標準，是科學運用RWD和證據的重要基礎。本技術規范致力于為基于RWD支持藥品經濟價值評價的各主要環節提供思路框架和范式參考，以提高決策證據和決策過程的科學性。同時，除了經濟價值評價以外，RWD和真實世界研究在更廣泛的決策維度、更精細的決策環節中仍有極大的應用潛力有待挖掘，因此，期待廣大研究者、決策者和相關領域從業者為真實世界研究及其在醫療衛生決策過程中的有效應用提供有力支持，共同促進醫療衛生決策的科學性，更好地滿足人民醫療保障需求。
致謝 本研究得到醫保部門、國內外學術專家的大力支持，特此感謝（按姓氏筆畫排序）：丁錦希、王麗、毛振賓、朱永峰、劉夢娜、孫強、李順平、楊莉、吳久鴻、應亞珍、張弛、陳昊、胡明、袁妮、賈寧、董恒進、蔣亞文、蔣杰、曾渝、謝鋒、瞿佳。
運用經濟學工具評價藥品的成本和健康獲益，基于“性價比”考量進行分配決策，是最大化醫療衛生資源使用效率的重要途徑。近年來，我國不斷加強經濟性評價在醫療資源分配決策及管理中的作用，并通過一系列政策文件對經濟性證據做出規范要求。目前，經濟性評價主要以傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）為參數來源，然而，由于嚴格實驗條件和實際臨床診療環境的固有差異，以基于RCT的經濟性評價結果指導相關決策可能存在一定不確定性[1,2]。隨著大數據產業的發展，真實世界數據（real-world data，RWD）為測算藥品在實際應用環境下的經濟性提供了基礎，利用RWD構建經濟性證據，逐漸成為新的研究熱點。同時，RWD在完整性、準確性、混雜偏倚等方面的局限也對研究者和決策者提出了較高的要求，應用情景的合理性、技術方法的規范性、質量評價的客觀性，是使用RWD開展經濟性評價必須明確的基礎問題[3]。為進一步提高相關研究的科學性，本文將結合國內外相關指導原則、最新研究進展以及多學科領域專家意見，對RWD在藥品經濟性評價中的適用范圍、研究規范及質量評價三個關鍵環節進行全面闡述，以期為研究者及決策者提供RWD支持藥品經濟價值評價的思路框架和范式參考。
1 RWD支持藥品經濟價值評價的適用范圍
藥品衛生經濟價值以成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）為核心評估方法，同時以預算影響分析（budget impact analysis，BIA）為有益補充[1]。因此，本文主要以CEA和BIA為例對RWD應用進行介紹和討論，在成本-效益分析、最小成本分析等其他經濟性評估方法中，也可遵循類似原則對RWD進行應用探索。
1.1 基于RWD開展CEA
基于模型的CEA是最為常見的經濟性評估方法，即基于決策分析模型，通過數學關系來模擬各干預方案可能帶來的一系列結果，計算其期望成本和期望產出[1]。然而，在基于數學關系的模擬研究中，模型結構合理性、輸入參數可靠性（模擬人群、診療路徑、干預方案實施等）及與實際臨床環境的一致性，均可能對模擬計算結果產生不可忽略的影響。尤其是當評估一個相對罕見或全新治療領域的藥品時，現有研究的數量和質量可能難以支撐模型設計和參數需求，導致模擬結果存在一定偏差。此時，基于RWD開展前瞻性的CEA是一種可能的選擇，即在實際醫療環境中，根據制定好的研究計劃篩選目標患者并區分不同干預方案隊列，觀察各人群隊列的實際疾病轉歸過程，收集其健康結局和資源消耗情況等信息和數據，直接計算各方案之間的成本-效果[1,3]。相較于模型模擬研究，此類CEA結果更準確、更具有實際臨床治療環境的代表性，一定程度上能夠降低決策風險。該類研究的主要局限則在于研究成本和時效性，在急性病領域，研究者可以在較短時間內觀察到研究隊列的疾病發生、發展、治療和轉歸的全過程，在藥品獲批上市后，基于RWD開展短期經濟性評價以支持相關決策具有較高的可行性；而對于慢性病治療方案，經濟性評價的推薦研究時限往往為患者的整個生命周期，此時前瞻性CEA可能面臨研究時間成本以及決策時效性方面的挑戰。綜上，基于RWD開展CEA具有獨特的優勢，但需要根據目標疾病及干預方案的性質權衡實際可行性。
1.2 基于真實世界研究提取CEA所需參數
1.2.1 基于真實世界疾病轉歸數據設計模型結構
基于模型的經濟性評價的首要步驟是構建模型結構，即基于某些關鍵事件和要素對臨床問題進行拆解、簡化和重構，該過程決定了模型所需參數和模擬精細程度，且不同的模型結構可能導致分析結果存在顯著差異[1,4]。目前，現有CEA研究大多參考RCT人群的轉歸情況設計模型結構，而經濟性評價本身想要模擬的是在真實環境中進行疾病干預的過程[1]。由于兩種背景環境下的人群特征、治療模式、日常管理等存在不可忽視的差距，真實世界患者可能出現RCT環境下觀察不到的疾病進展狀態、轉歸路徑等[5]。其次，在醫療資源分配管理視角下，有時需要基于特定事件或因素區分疾病人群的健康獲益和醫療成本，例如是否需要住院、是否發生某個臨床事件、是否接受過某些特定治療手段等，而這些信息可能無法直接從RCT中獲取。除此之外，在腫瘤、罕見病等領域，創新藥物關鍵臨床試驗的樣本量往往非常有限，而這類疾病的發生發展多呈現出種族特異性[6,7]，RCT在國家、地區或種族代表性方面的局限也是建模時不可避免的問題。因此，基于RCT數據甚至非本土人群的RCT數據構建CEA模型，可能不足以捕捉本國實際患病人群的關鍵進展節點，導致模擬結果存在偏差，影響經濟性評價結果的準確性和與決策需求的銜接程度[7,8]。
真實世界研究中的患者人群往往更為多樣化，也能以更低的成本獲取更多信息，實現患者既往信息追溯和未來事件隨訪，包括院內的、院外的，與疾病相關或不直接相關的信息，更全面地展現實際患病人群的臨床差異和進展情況。因此，基于現有真實世界研究提取臨床治療路徑、健康狀態、疾病轉歸、相關臨床特征及邏輯關系，適度簡化為合理的邏輯框架結構，是一種效率較高的建模途徑[5,6]，同時能夠較好地彌補上述RCT局限，改善經濟性評估結果的準確性和現實有效性，在支持決策方面具有更高的應用價值。例如，英國的一項研究基于英國國家醫療機構醫療事件統計數據庫（National Hospital Episodes Statistics，HES）梳理真實世界心衰住院患者的疾病轉歸路徑，根據患者住院次數劃分健康狀態并計算相應轉移概率用于構建CEA模型，對遠程監控相較于常規護理的經濟性進行了評估[5]。
1.2.2 基于RWD提取模型輸入參數
通常情況下，CEA致力于模擬患者終身疾病轉歸情況，以全面評估干預方案的成本和健康收益。保證模型準確運轉的關鍵數據需求包括效果/療效參數、安全性參數、健康效用參數、成本參數。由于研究目的不同，有時臨床研究能提供的信息并不完全契合經濟性評價的需求[1,2,7]。近年來，基于RWD開展的疾病轉歸、疾病負擔研究乃至患者自報結局研究，在研究設計和技術方法方面日臻成熟，極大地豐富了經濟性評價研究的數據基礎，研究者可以更高效、便捷地針對決策需求提取所需數據[3,9,10]，同時也可以針對實際臨床環境中的疾病嚴重程度、多種藥物聯用或序貫治療、增加輔助治療、調整劑量、治療方式轉換、依從情況等多種復雜情況設置亞組或情境[3,8,11,12]，為決策者提供更豐富的信息支持（表1）。例如，芬蘭的一項研究在評估冠心病初級預防用藥經濟性時，通過國家處方登記數據獲取他汀藥物的長期依從性數據[13]；馬來西亞一項針對透析耗材的經濟性評估，模擬人群流行病學特征參數和醫療資源使用參數均來自真實世界研究[8]。
需要指出的是，藥品經濟性評價對時效性的要求較高，在我國目前的醫療衛生體系背景下，以支持決策為目的開展經濟性評估時，待評價藥品往往尚未大規模使用，數據基礎有限，此時基于RWD提取的參數可能主要用于定義整體疾病人群的基本狀態，或主要用于描述待評價藥品對照措施（如常規治療組、廣泛應用的主要競品等）的相關信息，再結合相對效果、相對成本差異等進一步整和待評價藥品的輸入參數。
1.2.3 基于RWD進行不確定性分析及模型驗證
不確定性分析是經濟性評價中不可或缺的環節，而RWD的引入進一步拓寬了不確定性分析的角度和方法。首先，研究者可從整體上基于RWD參數和RCT參數開展情景對比分析，明確不同數據來源的分析結果邊界[11,12]。其次，RWD也能夠支持經濟學模型的外部效度驗證，即在模型模擬結果與實際觀察結果之間對比，加深決策者對經濟性評估結果的理解和把握程度，進一步為科學決策提供保障。研究者可以根據模擬環境、疾病、干預方案、隨訪計劃和產出等方面的相似性選擇外部驗證數據，包括已發表的流行病學研究、觀察性研究、醫療保險數據、電子病歷、疾病登記數據等[1,2,15]。例如，NICE在評審索拉非尼經濟性評估結果時，選取與模型模擬人群類似的真實世界觀察性研究，對模型模擬外推的生存結果進行了對比驗證；在骨質疏松手術治療方案的經濟性評估結果審評時，基于疾病登記數據研究對療效數據進行對比驗證[16]。
1.3 基于RWD提取BIA所需參數
BIA是醫療衛生資源分配決策證據的重要組成部分，一般通過設定待評價醫療干預措施在是否獲得支付方支持的兩種可能情境，分別計算并比較兩種情境下的費用支出情況，旨在衡量決策主體對干預措施的可負擔性。同樣，當對尚未大規模使用的新藥開展BIA時，RWD主要用于提取疾病人群的整體信息，或提取其他廣泛應用的同類藥品信息用作替代參數等。BIA計算框架可簡要概括為目標人群確定、情境及市場份額設定、預期費用計算三個主要環節，每個環節均有相應的參數需求。與其他經濟性評價研究不同的是，基于預測決策主體實際可負擔性的研究目的，在BIA中RWD的優先級高于臨床實驗數據（圖1）[1,2,17]。需要注意，在基于既往真實世界研究進行人數、使用量、費用等參數計算時，應充分考慮真實臨床環境的用藥習慣和說明書、診療指南之間的差異，如用藥劑量、用藥時間等，避免因忽略臨床實踐而錯誤估計預算影響。當需要將超說明書用藥納入實際情況考慮時，RWD也是提取適用人群、用法、用量等信息的有效渠道。除了針對具體參數的支持作用之外，真實世界研究在BIA中具有同樣的優勢，例如支持亞組分析和情境分析、支持相關模型驗證等，此處不再贅述。
圖1
預算影響分析計算框架中的關鍵參數及真實世界數據來源
2 RWD支持藥品經濟價值評價的研究規范
2.1 數據選取規范
由于RWD大多基于非研究目的被動收集而成，原始數據記錄及后續的采集、存儲和治理等過程均面臨標準不一致、缺乏質控、過程不可追溯等局限，影響數據的整體質量甚至可能造成研究結果偏倚。在經濟性評價研究中，選取數據的目的是盡可能提高研究結果的內部效度和外部效度，或者在兩者之間進行適當權衡[1,2]。用于支持經濟性評價的真實世界研究也應遵循此原則，研究者應在充分了解數據結構和性質的前提下，結合研究目的和內容對數據的適用性和可靠性進行綜合評估[7,14,18-20]，進而選擇合理數據支持經濟性評價（表2）。
表2
用于支持經濟性評價的真實世界數據選擇規范
例如，當基于RWD構建CEA模型時，需考慮所選數據是否支持識別用于區分健康狀態的關鍵事件或臨床指標，數據長度是否足以捕捉目標疾病的一般進展規律、是否滿足干預方案或藥物效力的觀察周期；當基于RWD提取BIA或CEA所需的模型參數時，應重點考慮數據源中的人群對該衛生體系及該病種患者的代表性，以及預期樣本量是否支持復雜的疾病轉歸梳理及流病數據提取；在某些疾病領域（例如流感）開展基于RWD的經濟性評價還需要考慮所選數據是否受到地區、人群甚至氣候等因素異質性的影響；在提取真實世界醫療費用信息時需考慮所選數據能否體現研究視角的側重點（自付/基金支付）、能否支持基于費用類別（如住院與門診）與結構（藥品費、檢查費、手術費等）進行更詳細的歸納與分析等。
2.2 研究設計規范
在數據來源可靠的基礎上，真實世界研究設計的合理性決定了以此為基礎開展的藥品經濟性評價是否準確可信。無論是前瞻性研究還是觀察性研究，無論是以經濟性評價為目的開展真實世界研究，還是從現有真實世界研究中提取所需數據，均適用于一般真實世界研究設計的PICOS原則[2,21-24]，必要時可根據經濟價值評價的特殊需求做進一步調整。
2.2.1 研究人群、干預方案和對照設計
以經濟性評價為目的時，研究人群通常是指某個藥品說明書中規定的適應癥人群。在此基礎上，研究者需要根據具體研究目的進一步描述樣本人群特征，包括社會人口學特征（性別、年齡、工作狀況、保險信息等）、疾病特征（疾病分期分型、嚴重程度、合并癥或并發癥及特定風險因素等）、治療模式（藥物聯用、序貫使用等）等。在確定整體人群之后，需要明確界定具體對照人群。新藥可考慮與目前最具有臨床價值的方案進行比較，也可考慮常規治療和標準治療等設為對照；在同一個研究中設置多種對照方案的情況也較為普遍[1,2]。
需要注意的是，當對某個尚未投入大規模使用的新藥開展經濟性評價時，RWD的關鍵作用主要是提取整體疾病人群或對照措施的相關信息，此時需要著重考慮當前可獲取的真實世界情景與待評價藥品使用情景的一致性和可比性，主要包括人群基線水平、醫療環境與政策、醫療技術發展水平、診斷標準及診斷能力、結局事件的定義和分類等方面。研究者需要結合決策需求、研究問題、臨床實際診療情況、數據可行性等因素，盡可能準確地界定研究人群，必要時應按人群特征、疾病亞型、嚴重程度等因素開展亞組分析，為決策者提供更全面的證據信息[1,2,7]。
2.2.2 結局指標
用于支持藥品經濟性評價的真實世界研究，在選取研究結局指標時應以契合經濟性評價的數據需求為準則。首先，所選指標應符合決策需求及相應的研究角度設定[1,2]，例如，醫療資源消耗分析應為次均水平還是人均水平、分析周期應定義為月度還是年度，費用分析應納入總費用還是自付費用，是否應包括非醫療成本或間接成本等。其次，應盡量納入經濟性評價范疇內的理想終點指標，必要時可使用替代指標，但應證明所選替代指標的合理性和可靠性[1,2,7,8,14]。最后，對研究指標內涵和外延的定義應力求準確、清晰、透明，例如識別結局指標所基于的診斷標準、測量方法、測量工具（如量表）、測量時點、計算方法、變量類型及其轉換（如從定量轉換為定性）以及其他可能的技術處理等，都應做出明確闡述[21-24]。
2.2.3 研究時間
在經濟性評價中，研究時限應足以反應干預措施對患者成本和健康產出的全面影響[1,2]。相應地，以支持經濟價值評價為目的開展真實世界研究或使用真實世界證據時，研究者應首先從疾病種類、治療目標和希望觀察到的結局指標等方面考慮研究時間設計，例如，急性、一過性疾病的研究時限通常較短；針對慢性病治療與管理的研究時限相對較長；某些特定疾病可能需要體現后遺癥的終身影響；疫苗相關產品的研究時限則取決于保護效力發揮和維持的時間。其次，有些研究需要對人群進行更詳細的亞組分析或必要的混雜因素控制[7,8,14,25]，此時應考慮研究時間是否支持對相關信息的追溯，例如慢性病的病程、病史，腫瘤治療的分期、分線界定，關鍵合并癥及治療史等。最后，以經濟性評價為目的開展真實世界研究尤其是前瞻性研究時，除了盡可能充分捕捉研究所需信息之外，研究者也需要結合研究成本進行綜合權衡。
2.2.4 數據分析
受制于數據產生機制，混雜偏倚是真實世界研究本身的固有局限，因此，真實世界研究在數據統計與分析方法方面有更高的技術要求。研究者應在充分考慮研究可能存在的偏倚及其潛在影響的前提下，根據具體問題選擇合理的校正方法[7,14,25-27]（圖2）。應注重不同方法的基本規則和適用條件，在充分回答研究問題的前提下，應優先選擇更為簡潔透明、解釋性強、穩健性更好、認知壓力更小的方法學設計。
圖2
真實世界研究中的偏倚類型與校正方法
3 RWD支持藥品經濟價值評價的質量要求
在對研究質量進行具體審查之前，應先整體評估在研究目的及問題之下，基于RWD開展經濟性評價的必要性，例如傳統RCT是否在納入人群范圍、臨床實踐代表性等方面具有明顯的應用局限，現有RWD的質量、數量及相應的研究設計和技術方法能否有效彌補RCT局限或更具有優勢，應綜合研究質量、結果可靠性和研究成本等因素選擇最合適的經濟性評價路徑。在確定有必要使用RWD的基礎上，可進一步對研究設計各個環節的質量進行評估和把控[14,21-24,27]（表3）。同時，還要注重整體研究內容是否符合證據提交方與評審方關于真實世界研究支持藥品經濟性評價的一般共識。
4 結語
基于RWD支持藥品經濟價值評價，是提高醫療資源分配決策證據準確性和可靠性、降低決策風險的有效途徑，合理的應用情境、規范的研究方法和客觀的質量評價標準，是科學運用RWD和證據的重要基礎。本技術規范致力于為基于RWD支持藥品經濟價值評價的各主要環節提供思路框架和范式參考，以提高決策證據和決策過程的科學性。同時，除了經濟價值評價以外，RWD和真實世界研究在更廣泛的決策維度、更精細的決策環節中仍有極大的應用潛力有待挖掘，因此，期待廣大研究者、決策者和相關領域從業者為真實世界研究及其在醫療衛生決策過程中的有效應用提供有力支持，共同促進醫療衛生決策的科學性，更好地滿足人民醫療保障需求。
致謝 本研究得到醫保部門、國內外學術專家的大力支持，特此感謝（按姓氏筆畫排序）：丁錦希、王麗、毛振賓、朱永峰、劉夢娜、孫強、李順平、楊莉、吳久鴻、應亞珍、張弛、陳昊、胡明、袁妮、賈寧、董恒進、蔣亞文、蔣杰、曾渝、謝鋒、瞿佳。
