引用本文： 李莉, 王蕾, 張麗, 趙重陽, 汪琴, 劉影, 劉蕾, 袁立姍, 馮敏, 王剛, 康德英, 張欣. 衰弱增加慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者院內死亡風險：一項真實世界研究. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(6): 652-657. doi: 10.7507/1672-2531.202403072 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為14天內以呼吸困難和/或咳嗽和咳痰加重為特征的事件，可能伴有呼吸急促和/或心動過速，通常與感染、污染或其他氣道損傷引起的局部和全身炎癥增加相關[1]。因AECOPD導致的住院直接影響疾病預后和醫療資源消耗[2]。AECOPD住院患者的復診率高[3]、重癥監護室入院率高[4]和院內死亡率高[5]。一項Meta分析[6]結果顯示，AECOPD的平均住院死亡率高達6.7%。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者通常伴有多重共病，大多伴有衰弱、疲勞、精疲力竭、低體力活動和體重減輕等情況[7]。
衰弱是一種與年齡增加相關的不良易感狀態[8]，可增加跌倒[9]、譫妄[10]和殘疾[11]等不良結果風險。醫院內衰弱患病率從16.2%到85.6%不等[12]。衰弱會增加各種與年齡相關的疾病患病風險，如充血性心力衰竭[13]、糖尿病[14]和癡呆[15]。最近COPD全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出：在COPD中識別衰弱可能有助于發現處于不良結果風險中的人群[16,17]。有研究指出，與非COPD患者相比，COPD患者的衰弱發生率將上升兩倍[18]。
衰弱評估可為老年COPD住院患者提供重要的預后價值[19-22]。Roberto等[23]研究發現，衰弱可以識別AECOPD患者出院后90天內再入院風險高的患者。但少有研究探討衰弱對AECOPD患者住院死亡的影響及其相關的炎癥機制。因此，本研究探討衰弱與老年AECOPD患者住院死亡的關聯，同時探索衰弱和住院死亡間的關聯是否受到炎癥因子的介導，以期為衰弱多維評估和AECOPD衰弱患者的干預提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究設計
本研究是一項前瞻性隊列研究。從2022年6月至2022年12月連續性納入某三甲醫院AECOPD入院患者，全面收集患者的人口學信息和病史、完成衰弱評估和實驗室檢查后，分為衰弱與非衰弱組，所有參與者從入院登記后開始隨訪，隨訪至2022年12月31日。
1.2 研究對象
納入標準：① 65歲及以上患者；② 符合2022年GOLD中AECOPD診斷標準，或被醫生診斷為AECOPD；③ 住院時長>1天；④ 無認知功能及軀體活動障礙，能夠配合參與調查。排除標準：正在腫瘤進展期或化療的患者、嚴重癡呆、心理疾病的患者。結局指標：住院期間患者全因死亡人數。
本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會審批（審批號：2023-1882）。所有研究參與者均已簽署知情同意書。
1.3 治療措施
AECOPD患者入院后，按照醫師要求接受干預措施，包括呼吸支持（氧療）和藥物治療［全身性糖皮質激素、吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）、短效β2受體激動劑（short-acting beta-agonists，SABA）、短效膽堿能受體拮抗劑（short-acting cholinergic receptor antagonists，SAMA）］等。
1.4 資料收集
由經過統一培訓的調查員采用統一指導語進行資料收集。
1.4.1 衰弱評估
本研究衰弱評估由臨床醫師根據Fried衰弱表型（fried frailty phenotype，FFP）量表[24]進行評估。
1.4.2 共病評估
合并癥采用查爾森共病指數（Charlson comorbidity index，CCI）[25]進行評估，合并癥的收集主要依據患者病例的出院診斷，根據合并癥計算CCI并將患者分為兩組：CCI=0和CCI≥1。
1.4.3 實驗室指標
采集患者入院第二天清晨空腹靜脈血進行實驗室指標檢測，包括：①血氣分析指標；② 血細胞計數指標；③ 生化和電解質指標；④ 炎癥指標：C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）；⑤ 凝血和心肌標志物指標等。
1.5 統計分析
采用R軟件進行統計分析。計量資料采或M（Q1，Q3）表示，組間比較用t檢驗或F檢驗；計數資料以例數（百分比）的形式表示，組間比較用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。應用單因素和多因素Logistic回歸模型（后退法）評估AECOPD患者院內死亡的危險因素并計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
基于Logistic回歸分析估計中介變量和因變量的回歸系數。所有衰弱（X）、中介變量（M）和院內死亡（Y）之間可能的間接路徑均進行中介效應檢驗[26]。使用5 000次迭代的bootstrap程序進行了重復取樣。間接路徑的回歸系數β及其95%CI用于中介效應的估計，如果95%CI不包含0，則表示中介效應具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究對象的基本特征
共納入1 356例AECOPD患者，平均年齡86.7歲，其中衰弱患者339例（25%）。衰弱患者的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）低于非衰弱患者。在合并癥方面，衰弱患者比非衰弱患者合并更多慢性病，包括心血管疾病、外周血管疾病、胃食管反流、骨質疏松、貧血、焦慮和抑郁、認知障礙。納入患者的基本特征見表1。
表表 1
納入患者的基本特征
2.2 AECOPD患者院內死亡
研究結果顯示，AECOPD衰弱患者住院死亡率明顯高于非衰弱患者，差異有統計學意義（P<0.001，表1）。多變量Logistic回歸分析顯示，在控制了性別和年齡之后，衰弱狀態與住院死亡風險顯著相關（P<0.001）。此外，低白蛋白、較高的CCI、中性粒細胞-淋巴細胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、IL-6、CRP和肌鈣蛋白T（troponin T，TPN-T）也被認為是住院死亡的危險因素（表2）。較高的MAP水平被認為是住院死亡的保護因素。
表表 2
急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者院內死亡危險因素的單因素和多因素Logistic回歸分析結果
2.3 CRP和白蛋白在衰弱與AECOPD患者死亡之間的中介效應分析
為探究衰弱與院內死亡之間與實驗室檢測指標的關系，進一步對NLR、IL-6、CRP、白蛋白和TPN-T等在內的5個中介變量（M）進行中介效應分析。結果顯示：CRP和白蛋白在衰弱與院內死亡關系中，間接效應及其95%CI不包含0，中介效應顯著，間接效應大小分別為0.069（0.009，0.140）和0.254（0.141，0.385）。結果表明較高水平的CRP、較低水平的白蛋白在衰弱和院內死亡中的間接效應有統計學意義。而NLR、IL-6、TPN-T在衰弱和院內死亡之間的關聯中，間接效應包含0，中介效應不顯著。
3 討論
本研究首次探討了衰弱對AECOPD老年患者住院死亡的影響。結果顯示，AECOPD伴衰弱患者的院內死亡率顯著高于非衰弱患者，同時AECOPD院內死亡與MAP、白蛋白、NLR、IL-6、CRP和TPN-T等顯著相關。中介分析進一步發現，衰弱與院內死亡關聯中，CRP和白蛋白可能參與介導過程，提示全身性炎癥和營養物質在衰弱與AECOPD患者院內死亡的關系中起重要作用。
本研究中，老年AECOPD患者衰弱的發生率較高（25%），與其他研究中結果相似。Maddocks等[27]發現，老年COPD患者的衰弱患病率明顯高于非COPD患者。作為衰弱的一個特征，體重減輕會影響COPD患者呼吸肌和外周肌肉的功能，肌肉力量下降、運動不耐受和疲勞，從而加重COPD癥狀。而COPD患者往往會出現呼吸困難、肌肉萎縮和運動不耐受，衰弱進一步進展，從而形成惡性循環。例如，肺功能受損限制了COPD患者的運動能力，而長期的低體力活動導致骨骼肌萎縮和運動不耐受，進一步加劇了呼吸困難[27-29]。隨著氣流受限程度、呼吸困難嚴重程度和既往病情加重次數的增加，衰弱的發生率也會增加[30]。這些發現可能解釋了老年AECOPD患者多伴有衰弱的原因。
同時，患者衰弱程度可用于預測COPD患者的死亡風險，有研究表明，與非衰弱患者相比，衰弱患者的死亡風險更高[31]。本研究進一步探索了衰弱對AECOPD患者預后的影響，結果表明，衰弱是老年AECOPD患者院內死亡的獨立風險因素，與一項包括13 203例研究對象的Meta分析[20]結果相似。
AECOPD不僅與氣道異常炎癥反應有關，還與全身炎癥有關，包括循環炎癥細胞的激活和循環炎癥細胞因子水平的升高[32-34]。本研究發現，CRP升高與AECOPD患者的死亡風險有關，這與之前的研究結果一致[35]。同時炎癥也是導致衰弱的主要病理生理學因素[36]。目前可能的一些合理解釋包括能量失衡和氧化應激。炎癥可導致能量失衡，使之轉向分解代謝，干擾平衡信號的傳遞，從而導致衰弱[37]。另外，衰弱患者的先天性免疫系統、T細胞活性、抗體生成通常會顯著降低，線粒體活性增加，氧化應激產物增加，最終導致包括CRP在內的血清炎癥水平升高[38]。與之前的研究相似，本研究表明，白蛋白低會增加AECOPD患者的死亡風險[39,40]。本研究還發現白蛋白與AECOPD患者的衰弱成反比，這也與既往研究結果一致[41,42]。一項Meta分析[43]也顯示，與衰弱前期和不衰弱的老年人相比，衰弱老年人的白蛋白水平較低。中介分析結果發現CRP和白蛋白在一定程度上介導了衰弱與AECOPD患者院內死亡之間的關系。這些關聯在證實CRP和白蛋白作為衰弱生物標志物作用的同時，也揭示了衰弱是通過炎癥和營養物質作用導致死亡的途徑。因此，未來還需要進行機制和臨床研究，探討CRP和白蛋白在AECOPD患者衰弱與死亡之間關系中的作用。
本研究也存在一些局限性。首先，本研究樣本量盡管相對較大，但來自單一機構，代表性受限，需要進行前瞻性的多中心研究，以進一步驗證研究結果的穩健性和可重復性。其次，該研究結局報告的是院內死亡，而不是出院后的結果。其他因素可能對出院后死亡或再次入院具有預后價值，這超出了本研究的范圍。最后，本研究只關注65歲以上患者，結論可能不適合其他年齡人群。
綜上，對于AECOPD老年住院患者，衰弱可能是院內死亡的不良預后因素。CRP和白蛋白可能參與介導了衰弱與院內死亡之間的作用機制。本研究結果在豐富衰弱與AECOPD之間關系探討的同時，也為AECOPD老年住院患者的綜合干預提供了重要佐證。
慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為14天內以呼吸困難和/或咳嗽和咳痰加重為特征的事件，可能伴有呼吸急促和/或心動過速，通常與感染、污染或其他氣道損傷引起的局部和全身炎癥增加相關[1]。因AECOPD導致的住院直接影響疾病預后和醫療資源消耗[2]。AECOPD住院患者的復診率高[3]、重癥監護室入院率高[4]和院內死亡率高[5]。一項Meta分析[6]結果顯示，AECOPD的平均住院死亡率高達6.7%。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者通常伴有多重共病，大多伴有衰弱、疲勞、精疲力竭、低體力活動和體重減輕等情況[7]。
衰弱是一種與年齡增加相關的不良易感狀態[8]，可增加跌倒[9]、譫妄[10]和殘疾[11]等不良結果風險。醫院內衰弱患病率從16.2%到85.6%不等[12]。衰弱會增加各種與年齡相關的疾病患病風險，如充血性心力衰竭[13]、糖尿病[14]和癡呆[15]。最近COPD全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指出：在COPD中識別衰弱可能有助于發現處于不良結果風險中的人群[16,17]。有研究指出，與非COPD患者相比，COPD患者的衰弱發生率將上升兩倍[18]。
衰弱評估可為老年COPD住院患者提供重要的預后價值[19-22]。Roberto等[23]研究發現，衰弱可以識別AECOPD患者出院后90天內再入院風險高的患者。但少有研究探討衰弱對AECOPD患者住院死亡的影響及其相關的炎癥機制。因此，本研究探討衰弱與老年AECOPD患者住院死亡的關聯，同時探索衰弱和住院死亡間的關聯是否受到炎癥因子的介導，以期為衰弱多維評估和AECOPD衰弱患者的干預提供參考。
1 對象與方法
1.1 研究設計
本研究是一項前瞻性隊列研究。從2022年6月至2022年12月連續性納入某三甲醫院AECOPD入院患者，全面收集患者的人口學信息和病史、完成衰弱評估和實驗室檢查后，分為衰弱與非衰弱組，所有參與者從入院登記后開始隨訪，隨訪至2022年12月31日。
1.2 研究對象
納入標準：① 65歲及以上患者；② 符合2022年GOLD中AECOPD診斷標準，或被醫生診斷為AECOPD；③ 住院時長>1天；④ 無認知功能及軀體活動障礙，能夠配合參與調查。排除標準：正在腫瘤進展期或化療的患者、嚴重癡呆、心理疾病的患者。結局指標：住院期間患者全因死亡人數。
本研究已通過四川大學華西醫院倫理委員會審批（審批號：2023-1882）。所有研究參與者均已簽署知情同意書。
1.3 治療措施
AECOPD患者入院后，按照醫師要求接受干預措施，包括呼吸支持（氧療）和藥物治療［全身性糖皮質激素、吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）、短效β2受體激動劑（short-acting beta-agonists，SABA）、短效膽堿能受體拮抗劑（short-acting cholinergic receptor antagonists，SAMA）］等。
1.4 資料收集
由經過統一培訓的調查員采用統一指導語進行資料收集。
1.4.1 衰弱評估
本研究衰弱評估由臨床醫師根據Fried衰弱表型（fried frailty phenotype，FFP）量表[24]進行評估。
1.4.2 共病評估
合并癥采用查爾森共病指數（Charlson comorbidity index，CCI）[25]進行評估，合并癥的收集主要依據患者病例的出院診斷，根據合并癥計算CCI并將患者分為兩組：CCI=0和CCI≥1。
1.4.3 實驗室指標
采集患者入院第二天清晨空腹靜脈血進行實驗室指標檢測，包括：①血氣分析指標；② 血細胞計數指標；③ 生化和電解質指標；④ 炎癥指標：C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）；⑤ 凝血和心肌標志物指標等。
1.5 統計分析
采用R軟件進行統計分析。計量資料采或M（Q1，Q3）表示，組間比較用t檢驗或F檢驗；計數資料以例數（百分比）的形式表示，組間比較用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。應用單因素和多因素Logistic回歸模型（后退法）評估AECOPD患者院內死亡的危險因素并計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。
基于Logistic回歸分析估計中介變量和因變量的回歸系數。所有衰弱（X）、中介變量（M）和院內死亡（Y）之間可能的間接路徑均進行中介效應檢驗[26]。使用5 000次迭代的bootstrap程序進行了重復取樣。間接路徑的回歸系數β及其95%CI用于中介效應的估計，如果95%CI不包含0，則表示中介效應具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究對象的基本特征
共納入1 356例AECOPD患者，平均年齡86.7歲，其中衰弱患者339例（25%）。衰弱患者的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）低于非衰弱患者。在合并癥方面，衰弱患者比非衰弱患者合并更多慢性病，包括心血管疾病、外周血管疾病、胃食管反流、骨質疏松、貧血、焦慮和抑郁、認知障礙。納入患者的基本特征見表1。
表表 1
納入患者的基本特征
2.2 AECOPD患者院內死亡
研究結果顯示，AECOPD衰弱患者住院死亡率明顯高于非衰弱患者，差異有統計學意義（P<0.001，表1）。多變量Logistic回歸分析顯示，在控制了性別和年齡之后，衰弱狀態與住院死亡風險顯著相關（P<0.001）。此外，低白蛋白、較高的CCI、中性粒細胞-淋巴細胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、IL-6、CRP和肌鈣蛋白T（troponin T，TPN-T）也被認為是住院死亡的危險因素（表2）。較高的MAP水平被認為是住院死亡的保護因素。
表表 2
急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者院內死亡危險因素的單因素和多因素Logistic回歸分析結果
2.3 CRP和白蛋白在衰弱與AECOPD患者死亡之間的中介效應分析
為探究衰弱與院內死亡之間與實驗室檢測指標的關系，進一步對NLR、IL-6、CRP、白蛋白和TPN-T等在內的5個中介變量（M）進行中介效應分析。結果顯示：CRP和白蛋白在衰弱與院內死亡關系中，間接效應及其95%CI不包含0，中介效應顯著，間接效應大小分別為0.069（0.009，0.140）和0.254（0.141，0.385）。結果表明較高水平的CRP、較低水平的白蛋白在衰弱和院內死亡中的間接效應有統計學意義。而NLR、IL-6、TPN-T在衰弱和院內死亡之間的關聯中，間接效應包含0，中介效應不顯著。
3 討論
本研究首次探討了衰弱對AECOPD老年患者住院死亡的影響。結果顯示，AECOPD伴衰弱患者的院內死亡率顯著高于非衰弱患者，同時AECOPD院內死亡與MAP、白蛋白、NLR、IL-6、CRP和TPN-T等顯著相關。中介分析進一步發現，衰弱與院內死亡關聯中，CRP和白蛋白可能參與介導過程，提示全身性炎癥和營養物質在衰弱與AECOPD患者院內死亡的關系中起重要作用。
本研究中，老年AECOPD患者衰弱的發生率較高（25%），與其他研究中結果相似。Maddocks等[27]發現，老年COPD患者的衰弱患病率明顯高于非COPD患者。作為衰弱的一個特征，體重減輕會影響COPD患者呼吸肌和外周肌肉的功能，肌肉力量下降、運動不耐受和疲勞，從而加重COPD癥狀。而COPD患者往往會出現呼吸困難、肌肉萎縮和運動不耐受，衰弱進一步進展，從而形成惡性循環。例如，肺功能受損限制了COPD患者的運動能力，而長期的低體力活動導致骨骼肌萎縮和運動不耐受，進一步加劇了呼吸困難[27-29]。隨著氣流受限程度、呼吸困難嚴重程度和既往病情加重次數的增加，衰弱的發生率也會增加[30]。這些發現可能解釋了老年AECOPD患者多伴有衰弱的原因。
同時，患者衰弱程度可用于預測COPD患者的死亡風險，有研究表明，與非衰弱患者相比，衰弱患者的死亡風險更高[31]。本研究進一步探索了衰弱對AECOPD患者預后的影響，結果表明，衰弱是老年AECOPD患者院內死亡的獨立風險因素，與一項包括13 203例研究對象的Meta分析[20]結果相似。
AECOPD不僅與氣道異常炎癥反應有關，還與全身炎癥有關，包括循環炎癥細胞的激活和循環炎癥細胞因子水平的升高[32-34]。本研究發現，CRP升高與AECOPD患者的死亡風險有關，這與之前的研究結果一致[35]。同時炎癥也是導致衰弱的主要病理生理學因素[36]。目前可能的一些合理解釋包括能量失衡和氧化應激。炎癥可導致能量失衡，使之轉向分解代謝，干擾平衡信號的傳遞，從而導致衰弱[37]。另外，衰弱患者的先天性免疫系統、T細胞活性、抗體生成通常會顯著降低，線粒體活性增加，氧化應激產物增加，最終導致包括CRP在內的血清炎癥水平升高[38]。與之前的研究相似，本研究表明，白蛋白低會增加AECOPD患者的死亡風險[39,40]。本研究還發現白蛋白與AECOPD患者的衰弱成反比，這也與既往研究結果一致[41,42]。一項Meta分析[43]也顯示，與衰弱前期和不衰弱的老年人相比，衰弱老年人的白蛋白水平較低。中介分析結果發現CRP和白蛋白在一定程度上介導了衰弱與AECOPD患者院內死亡之間的關系。這些關聯在證實CRP和白蛋白作為衰弱生物標志物作用的同時，也揭示了衰弱是通過炎癥和營養物質作用導致死亡的途徑。因此，未來還需要進行機制和臨床研究，探討CRP和白蛋白在AECOPD患者衰弱與死亡之間關系中的作用。
本研究也存在一些局限性。首先，本研究樣本量盡管相對較大，但來自單一機構，代表性受限，需要進行前瞻性的多中心研究，以進一步驗證研究結果的穩健性和可重復性。其次，該研究結局報告的是院內死亡，而不是出院后的結果。其他因素可能對出院后死亡或再次入院具有預后價值，這超出了本研究的范圍。最后，本研究只關注65歲以上患者，結論可能不適合其他年齡人群。
綜上，對于AECOPD老年住院患者，衰弱可能是院內死亡的不良預后因素。CRP和白蛋白可能參與介導了衰弱與院內死亡之間的作用機制。本研究結果在豐富衰弱與AECOPD之間關系探討的同時，也為AECOPD老年住院患者的綜合干預提供了重要佐證。
