引用本文： 楊逸冰, 李陽明, 李江濤. JAK抑制劑治療中軸型脊柱關節炎有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(10): 1172-1176. doi: 10.7507/1672-2531.202403096 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
中軸型脊柱關節炎（axial spondyloarthritis，axSpA）是一組病因不明的免疫介導的慢性炎癥性疾病，主要累及中軸關節，可有骨侵蝕破壞及新骨形成，常伴有關節外表現，如葡萄膜炎、炎癥性腸病、間質性肺疾病、銀屑病等[1,2]。根據2009年國際脊柱關節炎協會（Assessment of Spondyloarthritis International Society，ASAS）對axSpA制定的分類標準，axSpA分為非放射學axSpA（non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）和放射學axSpA（radiographic axial spondyloarthritis，r-axSpA），后者又稱強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[3]。據流行病學調查顯示全球脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA）的患病率為0.1%～1.4%[4]，我國AS患病率為0.3%左右[5,6]，由于我國人口基數相對較大，因此axSpA患者數量也更為龐大。axSpA如診治不及時或治療不當，可導致脊柱活動受限甚至進一步形成不可逆的關節畸形，因此治療的目的是通過控制該病的癥狀、預防結構損傷、保持機體的正常功能，從而最大限度地提高患者的生活質量[7]。
目前用于治療axSpA的藥物包括非甾體類抗炎藥、傳統改變病情抗風濕藥、靶向藥物（如TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑）、糖皮質激素等[8]，但有部分患者存在用藥禁忌、藥物副作用或經上述治療后病情仍無法得到有效控制[9]，故這部分患者在治療上的選擇有限，急需探索新的藥物。近年來，國內外已有研究表明JAK抑制劑用于治療axSpA具有一定治療效果[10,11]，但該療法的有效性和安全性仍待進一步評估。因此，本研究系統評價JAK抑制劑與安慰劑對照治療axSpA的臨床療效及安全性，以期為臨床用藥提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入18歲以上符合臨床診斷為axSpA[12,13]，包括r-axSpA（即AS）以及nr-axSpA的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用JAK抑制劑治療，具體藥物包括托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼；對照組采用安慰劑治療，其他背景治療相同。
1.1.4 結局指標
① ASAS評估≥20%應答率（ASAS20）；② ASAS評估≥40%應答率（ASAS40）；③ ΔBath強直性脊柱炎功能指數（ΔBASFI）；④ ΔBath強直性脊柱炎測量指數（ΔBASMI）；⑤ 總不良事件（adverse event，AE）發生率；⑥ 腹瀉發生率；⑦ 鼻咽炎發生率；⑧ 肝酶異常發生率；⑨ 頭痛發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 文獻類型為個案、綜述、Meta分析、會議摘要、動物實驗、發病機制等研究；③ 重復發表或納入重復數據的研究；④ 研究中不包括本研究納入標準中的結局指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP數據庫，手工檢索中國及美國臨床試驗注冊中心，搜集關于JAK抑制劑治療axSpA的RCT，檢索時限均從建庫至2023年12月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：中軸型脊柱關節炎、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎、JAK抑制劑、托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼、隨機對照等；英文檢索詞包括：axial spondyloarthritis、ankylosing spondylitis、non-radiographic axial spondyloarthritis、Janus kinase inhibitors、tofacitinib、upadacitinib、filgotinib、randomised controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
文獻檢索完成后導入NoteExpress文獻管理軟件中，由2位研究員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，篩選過程中如遇分歧，則通過討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻463篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[14-20]，包括1 602例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ASAS20
6個RCT[14,15,17-20]報道了ASAS20，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者達到ASAS20改善的例數優于對照組，差異有統計學意義［RR=1.67，95%CI（1.50，1.86），P<0.01］（表2）。
表2
JAK抑制劑治療中軸型脊柱關節炎有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 ASAS40
6個RCT[14,15,17-20]報道了ASAS40，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者達到ASAS40改善的例數優于對照組，差異有統計學意義［RR=2.30，95%CI（1.93，2.73），P<0.01］（表2）。
2.3.3 ΔBASFI
7個RCT[14-20]報道了ΔBASFI，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者的ΔBASFI評分改善優于對照組，差異有統計學意義［MD=?1.04，95%CI（?1.21，?0.87），P<0.01］（表2）。
2.3.4 ΔBASMI
7個RCT[14-20]報道了ΔBASMI，隨機效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者的ΔBASMI評分改善優于對照組，差異有統計學意義［MD=?0.30，95%CI（?0.41，?0.19），P<0.01］。進一步分析異質性來源于Deodhar等的兩個研究[15,20]，逐一排除兩篇文獻后，統計學結果及臨床意義未發生方向性變化，提示Meta分析結果較穩健（表2）。
2.3.5 AE發生率
7個RCT[14-20]報道了AE發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組AE發生率的差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.97，1.21），P=0.14］（表2）。
2.3.6 腹瀉發生率
4個RCT[14,15,17,18]報道了腹瀉發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組腹瀉發生率的差異無統計學意義［RR=1.18，95%CI（0.55，2.51），P=0.67］（表2）。
2.3.7 鼻咽炎發生率
4個RCT[14-16,19]報道了鼻咽炎發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組鼻咽炎發生率的差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.55，1.75），P=0.96］（表2）。
2.3.8 肝酶異常發生率
5個RCT[14-16,18,20]報道了肝酶異常發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組肝酶異常發生率的差異無統計學意義［RR=1.83，95%CI（0.84，3.99），P=0.13］（表2）。
2.3.9 頭痛發生率
4個RCT[14,15,17,19]報道了頭痛發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組頭痛發生率的差異無統計學意義［RR=1.94，95%CI（0.77，4.87），P=0.16］（表2）。
2.3.10 亞組分析
根據不同藥物進行亞組分析，結果顯示，各亞組Meta分析結果未發生明顯改變，提示不同JAK抑制劑治療axSpA的療效較穩健（表2）。
2.3.11 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示Meta分析結果較為穩健。
3 討論
本研究共納入7個RCT，對JAK抑制劑治療axSpA的有效性和安全性進行了Meta分析。結果發現，在有效性方面，JAK抑制劑組優于安慰劑組，進一步行亞組分析結果顯示不同藥物的治療均有良好的療效。在安全性方面，JAK抑制劑引起的不良反應以腹瀉、鼻咽炎、肝酶異常、頭痛等較為常見，但總的來說兩組之間以上不良事件的發生率均無統計學差異，說明JAK抑制劑目前的用法用量是有效且安全的。但既往有研究表明JAK抑制劑在其他疾病的應用中，還會引起心血管不良事件、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞等[21-24]，值得臨床醫生加以重視。
JAK抑制劑的作用機制與JAK信號轉導和轉錄激活因子信號蛋白相關，目前用于研究治療axSpA的該類藥物包括托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼。其中，托法替布主要作用于JAK1/JAK3，輕度抑制JAK2/TYK2，烏帕替尼和菲戈替尼主要作用于JAK1。JAK1/JAK3共同參與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等常見細胞因子的信號傳遞，JAK2/TYK2共同調節IL-12和IL-23的信號傳遞。除了直接抑制細胞因子信號傳遞外，JAK抑制劑還可間接影響參與axSpA發病關鍵細胞因子的產生，IL-23由活化的樹突狀細胞產生，可導致IL-17的釋放，IL-12可促進巨噬細胞產生TNF，而IL-23、IL-17、TNF等細胞因子在axSpA的發病中有著重要作用。因此，JAK抑制劑可通過直接或間接抑制炎癥因子的釋放，使與axSpA相關的細胞因子合成減少，起到快速抗炎、緩解臨床癥狀、有效改善患者病情的治療效果，以此來達到治療axSpA的目的[25]。
目前國內外已有研究表明JAK抑制劑可用于治療axSpA，但國內市售的JAK抑制劑除托法替布外，均未將axSpA納入該類藥物的適應證，且缺少相關循證醫學證據。與之前Li等[26]、Lee等[27]的研究相比：① 本研究在有效性和安全性方面的研究結果與之一致；② 本研究納入的文獻更為全面，且包括國內的一項RCT，研究結果能更好地為國內用藥提供參考；③ 本研究進行了亞組研究，分析了不同JAK抑制劑的療效。
本研究的局限性：① 盡管納入文獻質量較高，但語種均為中、英文，可能漏查了個別其他語種有價值的研究；② 本研究所納入符合要求的原始文獻數量較少，可能存在發表偏倚；③ 本研究納入的文獻的用藥療程不完全一致，無法等效評估各藥物的長期有效性及安全性，亟待更多的高質量研究予以驗證。
綜上所述，JAK抑制劑治療axSpA患者是有效且安全的，可為臨床用藥提供一定的循證醫學證據，但目前的真實世界研究尚少，有待于國內開展更長時間和更大規模的試驗來評估不同JAK抑制劑在真實世界應用中的療效和安全性。
中軸型脊柱關節炎（axial spondyloarthritis，axSpA）是一組病因不明的免疫介導的慢性炎癥性疾病，主要累及中軸關節，可有骨侵蝕破壞及新骨形成，常伴有關節外表現，如葡萄膜炎、炎癥性腸病、間質性肺疾病、銀屑病等[1,2]。根據2009年國際脊柱關節炎協會（Assessment of Spondyloarthritis International Society，ASAS）對axSpA制定的分類標準，axSpA分為非放射學axSpA（non-radiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）和放射學axSpA（radiographic axial spondyloarthritis，r-axSpA），后者又稱強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[3]。據流行病學調查顯示全球脊柱關節炎（spondyloarthritis，SpA）的患病率為0.1%～1.4%[4]，我國AS患病率為0.3%左右[5,6]，由于我國人口基數相對較大，因此axSpA患者數量也更為龐大。axSpA如診治不及時或治療不當，可導致脊柱活動受限甚至進一步形成不可逆的關節畸形，因此治療的目的是通過控制該病的癥狀、預防結構損傷、保持機體的正常功能，從而最大限度地提高患者的生活質量[7]。
目前用于治療axSpA的藥物包括非甾體類抗炎藥、傳統改變病情抗風濕藥、靶向藥物（如TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑）、糖皮質激素等[8]，但有部分患者存在用藥禁忌、藥物副作用或經上述治療后病情仍無法得到有效控制[9]，故這部分患者在治療上的選擇有限，急需探索新的藥物。近年來，國內外已有研究表明JAK抑制劑用于治療axSpA具有一定治療效果[10,11]，但該療法的有效性和安全性仍待進一步評估。因此，本研究系統評價JAK抑制劑與安慰劑對照治療axSpA的臨床療效及安全性，以期為臨床用藥提供證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
納入18歲以上符合臨床診斷為axSpA[12,13]，包括r-axSpA（即AS）以及nr-axSpA的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用JAK抑制劑治療，具體藥物包括托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼；對照組采用安慰劑治療，其他背景治療相同。
1.1.4 結局指標
① ASAS評估≥20%應答率（ASAS20）；② ASAS評估≥40%應答率（ASAS40）；③ ΔBath強直性脊柱炎功能指數（ΔBASFI）；④ ΔBath強直性脊柱炎測量指數（ΔBASMI）；⑤ 總不良事件（adverse event，AE）發生率；⑥ 腹瀉發生率；⑦ 鼻咽炎發生率；⑧ 肝酶異常發生率；⑨ 頭痛發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 文獻類型為個案、綜述、Meta分析、會議摘要、動物實驗、發病機制等研究；③ 重復發表或納入重復數據的研究；④ 研究中不包括本研究納入標準中的結局指標。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP數據庫，手工檢索中國及美國臨床試驗注冊中心，搜集關于JAK抑制劑治療axSpA的RCT，檢索時限均從建庫至2023年12月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：中軸型脊柱關節炎、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎、JAK抑制劑、托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼、隨機對照等；英文檢索詞包括：axial spondyloarthritis、ankylosing spondylitis、non-radiographic axial spondyloarthritis、Janus kinase inhibitors、tofacitinib、upadacitinib、filgotinib、randomised controlled trial等。以PubMed為例，其具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
文獻檢索完成后導入NoteExpress文獻管理軟件中，由2位研究員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，篩選過程中如遇分歧，則通過討論解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2位研究員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻463篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[14-20]，包括1 602例患者。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見附件表1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
2.3.1 ASAS20
6個RCT[14,15,17-20]報道了ASAS20，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者達到ASAS20改善的例數優于對照組，差異有統計學意義［RR=1.67，95%CI（1.50，1.86），P<0.01］（表2）。
表2
JAK抑制劑治療中軸型脊柱關節炎有效性和安全性的Meta分析結果
2.3.2 ASAS40
6個RCT[14,15,17-20]報道了ASAS40，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者達到ASAS40改善的例數優于對照組，差異有統計學意義［RR=2.30，95%CI（1.93，2.73），P<0.01］（表2）。
2.3.3 ΔBASFI
7個RCT[14-20]報道了ΔBASFI，固定效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者的ΔBASFI評分改善優于對照組，差異有統計學意義［MD=?1.04，95%CI（?1.21，?0.87），P<0.01］（表2）。
2.3.4 ΔBASMI
7個RCT[14-20]報道了ΔBASMI，隨機效應模型Meta分析結果顯示：JAK抑制劑治療axSpA患者的ΔBASMI評分改善優于對照組，差異有統計學意義［MD=?0.30，95%CI（?0.41，?0.19），P<0.01］。進一步分析異質性來源于Deodhar等的兩個研究[15,20]，逐一排除兩篇文獻后，統計學結果及臨床意義未發生方向性變化，提示Meta分析結果較穩健（表2）。
2.3.5 AE發生率
7個RCT[14-20]報道了AE發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組AE發生率的差異無統計學意義［RR=1.09，95%CI（0.97，1.21），P=0.14］（表2）。
2.3.6 腹瀉發生率
4個RCT[14,15,17,18]報道了腹瀉發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組腹瀉發生率的差異無統計學意義［RR=1.18，95%CI（0.55，2.51），P=0.67］（表2）。
2.3.7 鼻咽炎發生率
4個RCT[14-16,19]報道了鼻咽炎發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組鼻咽炎發生率的差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.55，1.75），P=0.96］（表2）。
2.3.8 肝酶異常發生率
5個RCT[14-16,18,20]報道了肝酶異常發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組肝酶異常發生率的差異無統計學意義［RR=1.83，95%CI（0.84，3.99），P=0.13］（表2）。
2.3.9 頭痛發生率
4個RCT[14,15,17,19]報道了頭痛發生率，固定效應模型Meta分析結果顯示：兩組頭痛發生率的差異無統計學意義［RR=1.94，95%CI（0.77，4.87），P=0.16］（表2）。
2.3.10 亞組分析
根據不同藥物進行亞組分析，結果顯示，各亞組Meta分析結果未發生明顯改變，提示不同JAK抑制劑治療axSpA的療效較穩健（表2）。
2.3.11 敏感性分析
逐一剔除單個研究進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示Meta分析結果較為穩健。
3 討論
本研究共納入7個RCT，對JAK抑制劑治療axSpA的有效性和安全性進行了Meta分析。結果發現，在有效性方面，JAK抑制劑組優于安慰劑組，進一步行亞組分析結果顯示不同藥物的治療均有良好的療效。在安全性方面，JAK抑制劑引起的不良反應以腹瀉、鼻咽炎、肝酶異常、頭痛等較為常見，但總的來說兩組之間以上不良事件的發生率均無統計學差異，說明JAK抑制劑目前的用法用量是有效且安全的。但既往有研究表明JAK抑制劑在其他疾病的應用中，還會引起心血管不良事件、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞等[21-24]，值得臨床醫生加以重視。
JAK抑制劑的作用機制與JAK信號轉導和轉錄激活因子信號蛋白相關，目前用于研究治療axSpA的該類藥物包括托法替布、烏帕替尼、菲戈替尼。其中，托法替布主要作用于JAK1/JAK3，輕度抑制JAK2/TYK2，烏帕替尼和菲戈替尼主要作用于JAK1。JAK1/JAK3共同參與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等常見細胞因子的信號傳遞，JAK2/TYK2共同調節IL-12和IL-23的信號傳遞。除了直接抑制細胞因子信號傳遞外，JAK抑制劑還可間接影響參與axSpA發病關鍵細胞因子的產生，IL-23由活化的樹突狀細胞產生，可導致IL-17的釋放，IL-12可促進巨噬細胞產生TNF，而IL-23、IL-17、TNF等細胞因子在axSpA的發病中有著重要作用。因此，JAK抑制劑可通過直接或間接抑制炎癥因子的釋放，使與axSpA相關的細胞因子合成減少，起到快速抗炎、緩解臨床癥狀、有效改善患者病情的治療效果，以此來達到治療axSpA的目的[25]。
目前國內外已有研究表明JAK抑制劑可用于治療axSpA，但國內市售的JAK抑制劑除托法替布外，均未將axSpA納入該類藥物的適應證，且缺少相關循證醫學證據。與之前Li等[26]、Lee等[27]的研究相比：① 本研究在有效性和安全性方面的研究結果與之一致；② 本研究納入的文獻更為全面，且包括國內的一項RCT，研究結果能更好地為國內用藥提供參考；③ 本研究進行了亞組研究，分析了不同JAK抑制劑的療效。
本研究的局限性：① 盡管納入文獻質量較高，但語種均為中、英文，可能漏查了個別其他語種有價值的研究；② 本研究所納入符合要求的原始文獻數量較少，可能存在發表偏倚；③ 本研究納入的文獻的用藥療程不完全一致，無法等效評估各藥物的長期有效性及安全性，亟待更多的高質量研究予以驗證。
綜上所述，JAK抑制劑治療axSpA患者是有效且安全的，可為臨床用藥提供一定的循證醫學證據，但目前的真實世界研究尚少，有待于國內開展更長時間和更大規模的試驗來評估不同JAK抑制劑在真實世界應用中的療效和安全性。
