引用本文： 李六水, 陳靜, 劉洋, 劉憲軍. 基于中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）的超短效胰島素類似物多維度量化評價. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(10): 1141-1148. doi: 10.7507/1672-2531.202403100 復制
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為保障患者用藥安全、有效、經濟，醫療機構需要及時對已有的藥品品種進行優勝劣汰，而這依賴于科學、有效的藥品評價與遴選方法。中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）[1]（以下簡稱“指南”）為藥品的評價和遴選提供了重要的參考依據和方法，其中記載的評價指標全面、完整，評分條目清晰、詳細，具有很強的實踐操作性。超短效（速效）胰島素類似物是臨床上常用的胰島素類制劑，可模擬餐時胰島素分泌，在控制餐后高血糖及降低低血糖風險等方面具有重要優勢，而且該類藥物起效迅速，可餐前或餐后即刻注射，便于臨床應用，也有利于提高糖尿病患者的用藥依從性。目前國內已上市的超短效胰島素類似物主要包括門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素3種。本研究根據指南[1]中推薦的藥品評價與遴選方法，從藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物進行多維度量化評價，為醫療機構遴選及合理應用該類藥品提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
計算機檢索國內外臨床實踐指南網站及內分泌或糖尿病專業團體/協會網站，部分數據庫及相關資源：① 臨床實踐指南網站：國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN）、美國國立指南網（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）。② 內分泌或糖尿病專業團體/協會網站：國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）、美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）、美國臨床內分泌醫師協會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）、美國內分泌學會（American College of Endocrinology，ACE）、歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、中華醫學會內分泌學分會、中華醫學會糖尿病學分會、中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會等。③ 藥品說明書：英文版藥品說明書通過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）網站獲取，中文版藥品說明書查詢紙質版。④ 其他：醫脈通網站、藥智數據、CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、MCDEX、PubMed、Embase、Cochrane Library、Metstr、UpToDate等中、英文數據庫。搜集國內外發表的關于糖尿病的診療規范、臨床路徑、指南、專家共識、系統評價、隨機對照試驗等，檢索時限均為建庫至2024年4月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以擴展獲取相關文獻資料。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：糖尿病、超短效胰島素、超短效胰島素類似物、速效胰島素、速效胰島素類似物、門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素、諾和銳、優泌樂、艾倍得、診療規范、臨床路徑、指南、專家共識、系統評價、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：diabetes mellitus、diabetes、ultrashort-acting insulin、ultrashort-acting insulin analogue、rapid-acting insulin、rapid-acting insulin analogue、insulin aspartic、insulin lispro、insulin glulisine、Novolog、Humalog、Apidra、diagnosis and treatment standard、clinical pathway、guideline、expert consensus、systematic review、randomized controlled trials等。
1.2 文獻篩選和資料提取
由3位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括納入文獻的基本特征，包括題目、文獻類型、制訂機構、發表期刊、發布/更新時間（年）、疾病類型、干預手段、樣本量、評價指標等。藥品不良反應分級主要依據藥品說明書、《常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版》[2]。藥品價格通過查詢北京市藥品陽光采購平臺中掛網價格獲取。國家醫保情況通過查詢國家醫保局、人力資源社會保障部印發的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》[3]獲取。國家基本藥物情況通過查詢國家衛生健康委員會發布的《國家基本藥物目錄（2018年版）》[4]獲取。藥品的全球使用情況通過查詢我國、美國、歐洲、日本藥品監督管理部門批準文件獲取。藥品生產企業狀況通過查詢工業和信息化部2023年底發布的2022年度中國醫藥工業百強企業榜單[5]獲取。
1.3 評價過程
由3位評價員獨立根據指南[1]中推薦的評價方法和評分標準，對文獻中涉及藥品評價與遴選的藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度及相應要素的內容進行分類提取，提取過程中整理并合并相似內容，從這5個維度對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物進行全面評價，對評價結果的爭議項，通過討論或咨詢第三方，最終形成超短效胰島素類似物多維度量化評價表。
1.4 判定標準
量化評分采用百分制，評價指標體系及評分細則見表1。評分結果有兩個用途：① 用于新品種引進時，根據3種推薦意見作出建議：70分以上建議為強推薦；60～70分，根據臨床是否有替代治療藥物，建議為弱推薦或不推薦；60分以下建議為不推薦。② 用于藥品調出時，根據3種推薦意見作出建議：60分以下，建議為調出；60～70分，根據臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時保留或調出；70分以上，建議為保留。
表1
3種超短效胰島素類似物多維度量化評價的指標體系及評分細則
2 結果
2.1 藥學特性
2.1.1 藥理作用
門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素3種超短效胰島素類似物在藥理作用方面的評分均為4分，見表2。
表2
3種超短效胰島素類似物藥理作用的評分細則及評分結果
2.1.2 體內過程
3種超短效胰島素類似物體內過程（吸收、分布、代謝、排泄）的主要藥動學參數及其完整程度與評分，見表3。
表3
3種超短效胰島素類似物體內過程的評分細則及評分結果
2.1.3 藥劑學和使用方法
3種超短效胰島素類似物主要成分與輔料、規格與包裝、劑型、給藥劑量、給藥頻次、使用方便等要素方面的評分細則及匯總，見表4。
表4
3種超短效胰島素類似物藥劑學和使用方法的評分細則及評分結果
2.1.4 貯藏條件、藥品有效期
3種超短效胰島素類似物的貯藏條件及藥品有效期方面的評分，見表5。
表5
3種超短效胰島素類似物貯藏條件、藥品有效期的評分細則及評分結果
2.2 有效性
2.2.1 適應證
超短效胰島素類似物因起效快，已成為補充餐時胰島素不足從而控制餐后高血糖的重要藥物。我國NMPA尚未批準谷賴胰島素（艾倍得）用于兒童、青少年患者，故該藥在適應證方面的評分略低于門冬胰島素（諾和銳）和賴脯胰島素（優泌樂）。3種超短效胰島素類似物的適應證及其評分結果，見表6。
表6
3種超短效胰島素類似物適應證的評分細則及評分結果
2.2.2 指南推薦
國內循證指南、專家共識方面，中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[6]指出“T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，盡早（3個月）開始胰島素治療”“T2DM患者采用餐時+基礎胰島素（4次/d）與每日3次預混胰島素類似物治療的降糖療效和安全性相似”（A級證據水平，Ⅰ級推薦），并指出“根據作用特點的差異，胰島素可分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素……。胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生風險方面優于人胰島素”。中國老年糖尿病診療指南（2024版）[7]、國家基層糖尿病防治管理指南（2022）[8]、中國胰島素泵治療指南（2021年版）[9]、中國1型糖尿病診治指南（2021版）[10]、2型糖尿病基層合理用藥指南[11]、基層2型糖尿病胰島素應用專家共識[12]等均作了類似表述。國外循證指南方面，ADA[13]、AACE[14,15]等指南均指出“基礎胰島素包括NPH胰島素、長效胰島素類似物和通過胰島素泵持續泵入的速效胰島素類似物”。多數循證指南、專家共識并未對門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素3種超短效（速效）胰島素類似物進行區分，常被統稱為“速效胰島素（類似物）”或“超短效胰島素（類似物）”。因此，在指南推薦維度，3種超短效胰島素類似物均評為12分。
2.2.3 臨床療效
分別以糖化血紅蛋白降幅和餐后2小時血糖（2h PG）降幅作為評價3種超短效胰島素類似物臨床療效的主要療效終點指標和次要療效終點指標，對相關臨床療效比較的隨機對照試驗的研究結果進行歸納總結，見表7。評價臨床療效時，分別將在主要療效終點指標和次要療效終點指標上降幅最大的超短效胰島素類似物評為該指標上的滿分（主要療效指標滿分6分，次要療效指標滿分4分），其他2種超短效胰島素類似物在該指標上的評分分別根據其對該指標的降幅進行折算。例如，賴脯胰島素（優泌樂）對糖化血紅蛋白的降幅最大，則在主要療效終點指標上評為6分；谷賴胰島素（艾倍得）對2 h PG的降幅最大，則在次要療效終點指標上評為4分。
表7
3種超短效胰島素類似物臨床療效的評分細則及評分結果
2.3 安全性
2.3.1 不良反應
對藥品說明書及相關臨床試驗中記載的門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物的不良反應/事件及中、重度不良反應的發生率、評分依據和評分結果進行歸納，見表8。
表8
3種超短效胰島素類似物不良反應的評分細則及評分結果
2.3.2 特殊人群
3種超短效胰島素類似物對兒童、老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常和腎功能異常患者6類特殊人群的安全性及其評分結果，見表9。
表9
3種超短效胰島素類似物對特殊人群安全性的評分細則及評分結果
2.3.3 藥物相互作用
聯用許多影響糖代謝的藥物均可能導致胰島素類藥物的劑量調整，如皮質類固醇類藥物、口服避孕藥等可升高血糖，與胰島素類聯用時可能需要增加胰島素類藥物的劑量，而口服降糖藥可降低血糖，與胰島素類聯用時可能需要減少胰島素類藥物的劑量。因此，在藥物相互作用方面，3種超短效胰島素類似物均評為2分。
2.3.4 其他
3種超短效胰島素類似物安全性其他方面（不良反應可逆性、致畸、致癌性、特別用藥警示）的評分細則及評分結果，見表10。
表10
3種超短效胰島素類似物安全性其他方面的評分細則及評分結果
2.4 經濟性
不同患者每日使用胰島素類藥物的頻次和劑量千差萬別，為便于計算，在經濟性維度，先假設3種超短效胰島素類似物的日均使用劑量相同，再分別折合成1整支注射液的費用進行比較。3種藥品在經濟性維度的評分，見表11。
表11
3種超短效胰島素類似物經濟性維度的評分細則及評分結果*
2.5 其他屬性
3種超短效胰島素類似物在其他屬性維度的評分，見表12。
表12
3種超短效胰島素類似物其他屬性維度的評分細則及評分結果
2.6 各維度總評分
門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物在藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度上的總評分，見表13。可見，賴脯胰島素（優泌樂）評分最高，為80.4分；門冬胰島素（諾和銳）評分次之，為73.5分；谷賴胰島素（艾倍得）評分最低，為70.9分。
表13
3種超短效胰島素類似物在5個維度上的總評分
3 討論
中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）[1]中記載的藥品評價與遴選的評價標準不僅適合對單個藥品進行評價，更適合對具有相同或相似藥理作用和適應證的同一類或同一系列的藥品進行評價和比較。本研究根據該指南[1]中的評價標準和方法，對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物從藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度進行多維度量化評價。
藥學特性維度，3種超短效胰島素類似物的藥理作用均類似于人胰島素，作用機制明確；三者的體內過程明確，但賴脯胰島素（優泌樂）的藥動學參數相對最完整；三者中只有谷賴胰島素（艾倍得）自帶SoloStar預填充筆，故其在藥劑學和使用方法方面評分稍高；三者的貯藏條件類似，但賴脯胰島素（優泌樂）的有效期長于其他兩藥。三者在藥學特性維度的評分接近。有效性維度，谷賴胰島素（艾倍得）在我國的適應證窄于門冬胰島素（諾和銳）和賴脯胰島素（優泌樂）；多數國內外循證指南等都未對三者進行區分，三者在指南推薦方面的評分相同；臨床療效方面三者差異懸殊，賴脯胰島素（優泌樂）對糖化血紅蛋白（主要療效終點指標）的降幅最大，谷賴胰島素（艾倍得）對2 h PG（次要療效終點指標）的降幅最大。有效性維度賴脯胰島素（優泌樂）評分最高，谷賴胰島素（艾倍得）評分最低。安全性維度三者評分接近，但谷賴胰島素（艾倍得）因缺乏兒童使用的安全性數據，故評分略低。經濟性維度，在相同規格（3mL：300U）下賴脯胰島素（優泌樂）價格最低，故評分最高。其他屬性維度，因賴脯胰島素（優泌樂）的生產企業不在醫藥工業百強榜名單中，故評分略低。
3種超短效胰島素類似物的總評分中，賴脯胰島素（優泌樂）最高，主要是因為其在有效性和經濟性兩個維度的評分占突出優勢。在有效性維度，相關RCT研究中賴脯胰島素（優泌樂）對主要療效終點指標糖化血紅蛋白的降幅（1.41%）明顯高于門冬胰島素（諾和銳）（0.83%）和谷賴胰島素（艾倍得）（0.32%），故其在有效性維度評分最高。在經濟性維度，相同規格（3mL：300U）下，賴脯胰島素（優泌樂）的價格（23.57元/支）明顯低于其他兩藥，幾乎分別為門冬胰島素（諾和銳）（43.20元/支）和谷賴胰島素（艾倍得）（46.20元/支）的一半，故其在經濟性維度的評分也最高。次要原因是，在藥學特性維度，賴脯胰島素（優泌樂）因體內過程的藥動學參數相對最完整且藥品有效期最長，故評分也高于其他2種超短效胰島素類似物。此外，在安全性維度，賴脯胰島素（優泌樂）在不良反應和對特殊人群的安全性方面分別優于門冬胰島素（諾和銳）和谷賴胰島素（艾倍得）。
賴脯胰島素（優泌樂）的總評分最高，門冬胰島素（諾和銳）次之，谷賴胰島素（艾倍得）最低，但三者的總評分均超過70分。建議醫療機構在遴選超短效胰島素類似物時，可根據臨床實際情況選擇三者中的一種或多種，選擇的優先等級從高到低排序依次為：賴脯胰島素（優泌樂）、門冬胰島素（諾和銳）和谷賴胰島素（艾倍得），即最優先選擇賴脯胰島素（優泌樂）。
值得一提的是，根據指南[1]中的評價標準和方法得到的評價結果并非一成不變的，而是隨著相關循證醫學證據的積累、真實世界研究結果的發表以及藥品政策的調整也會隨之發生動態變化。因此，評估人員需要不斷納入新的相關證據，及時完善和更新評估結果。
為保障患者用藥安全、有效、經濟，醫療機構需要及時對已有的藥品品種進行優勝劣汰，而這依賴于科學、有效的藥品評價與遴選方法。中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）[1]（以下簡稱“指南”）為藥品的評價和遴選提供了重要的參考依據和方法，其中記載的評價指標全面、完整，評分條目清晰、詳細，具有很強的實踐操作性。超短效（速效）胰島素類似物是臨床上常用的胰島素類制劑，可模擬餐時胰島素分泌，在控制餐后高血糖及降低低血糖風險等方面具有重要優勢，而且該類藥物起效迅速，可餐前或餐后即刻注射，便于臨床應用，也有利于提高糖尿病患者的用藥依從性。目前國內已上市的超短效胰島素類似物主要包括門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素3種。本研究根據指南[1]中推薦的藥品評價與遴選方法，從藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物進行多維度量化評價，為醫療機構遴選及合理應用該類藥品提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索策略
計算機檢索國內外臨床實踐指南網站及內分泌或糖尿病專業團體/協會網站，部分數據庫及相關資源：① 臨床實踐指南網站：國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN）、美國國立指南網（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）。② 內分泌或糖尿病專業團體/協會網站：國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation，IDF）、美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）、美國臨床內分泌醫師協會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）、美國內分泌學會（American College of Endocrinology，ACE）、歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、中華醫學會內分泌學分會、中華醫學會糖尿病學分會、中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會等。③ 藥品說明書：英文版藥品說明書通過美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）網站獲取，中文版藥品說明書查詢紙質版。④ 其他：醫脈通網站、藥智數據、CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、MCDEX、PubMed、Embase、Cochrane Library、Metstr、UpToDate等中、英文數據庫。搜集國內外發表的關于糖尿病的診療規范、臨床路徑、指南、專家共識、系統評價、隨機對照試驗等，檢索時限均為建庫至2024年4月23日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以擴展獲取相關文獻資料。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：糖尿病、超短效胰島素、超短效胰島素類似物、速效胰島素、速效胰島素類似物、門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素、諾和銳、優泌樂、艾倍得、診療規范、臨床路徑、指南、專家共識、系統評價、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：diabetes mellitus、diabetes、ultrashort-acting insulin、ultrashort-acting insulin analogue、rapid-acting insulin、rapid-acting insulin analogue、insulin aspartic、insulin lispro、insulin glulisine、Novolog、Humalog、Apidra、diagnosis and treatment standard、clinical pathway、guideline、expert consensus、systematic review、randomized controlled trials等。
1.2 文獻篩選和資料提取
由3位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論或咨詢第三方協助判斷。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括納入文獻的基本特征，包括題目、文獻類型、制訂機構、發表期刊、發布/更新時間（年）、疾病類型、干預手段、樣本量、評價指標等。藥品不良反應分級主要依據藥品說明書、《常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版》[2]。藥品價格通過查詢北京市藥品陽光采購平臺中掛網價格獲取。國家醫保情況通過查詢國家醫保局、人力資源社會保障部印發的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》[3]獲取。國家基本藥物情況通過查詢國家衛生健康委員會發布的《國家基本藥物目錄（2018年版）》[4]獲取。藥品的全球使用情況通過查詢我國、美國、歐洲、日本藥品監督管理部門批準文件獲取。藥品生產企業狀況通過查詢工業和信息化部2023年底發布的2022年度中國醫藥工業百強企業榜單[5]獲取。
1.3 評價過程
由3位評價員獨立根據指南[1]中推薦的評價方法和評分標準，對文獻中涉及藥品評價與遴選的藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度及相應要素的內容進行分類提取，提取過程中整理并合并相似內容，從這5個維度對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物進行全面評價，對評價結果的爭議項，通過討論或咨詢第三方，最終形成超短效胰島素類似物多維度量化評價表。
1.4 判定標準
量化評分采用百分制，評價指標體系及評分細則見表1。評分結果有兩個用途：① 用于新品種引進時，根據3種推薦意見作出建議：70分以上建議為強推薦；60～70分，根據臨床是否有替代治療藥物，建議為弱推薦或不推薦；60分以下建議為不推薦。② 用于藥品調出時，根據3種推薦意見作出建議：60分以下，建議為調出；60～70分，根據臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時保留或調出；70分以上，建議為保留。
表1
3種超短效胰島素類似物多維度量化評價的指標體系及評分細則
2 結果
2.1 藥學特性
2.1.1 藥理作用
門冬胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素3種超短效胰島素類似物在藥理作用方面的評分均為4分，見表2。
表2
3種超短效胰島素類似物藥理作用的評分細則及評分結果
2.1.2 體內過程
3種超短效胰島素類似物體內過程（吸收、分布、代謝、排泄）的主要藥動學參數及其完整程度與評分，見表3。
表3
3種超短效胰島素類似物體內過程的評分細則及評分結果
2.1.3 藥劑學和使用方法
3種超短效胰島素類似物主要成分與輔料、規格與包裝、劑型、給藥劑量、給藥頻次、使用方便等要素方面的評分細則及匯總，見表4。
表4
3種超短效胰島素類似物藥劑學和使用方法的評分細則及評分結果
2.1.4 貯藏條件、藥品有效期
3種超短效胰島素類似物的貯藏條件及藥品有效期方面的評分，見表5。
表5
3種超短效胰島素類似物貯藏條件、藥品有效期的評分細則及評分結果
2.2 有效性
2.2.1 適應證
超短效胰島素類似物因起效快，已成為補充餐時胰島素不足從而控制餐后高血糖的重要藥物。我國NMPA尚未批準谷賴胰島素（艾倍得）用于兒童、青少年患者，故該藥在適應證方面的評分略低于門冬胰島素（諾和銳）和賴脯胰島素（優泌樂）。3種超短效胰島素類似物的適應證及其評分結果，見表6。
表6
3種超短效胰島素類似物適應證的評分細則及評分結果
2.2.2 指南推薦
國內循證指南、專家共識方面，中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[6]指出“T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，盡早（3個月）開始胰島素治療”“T2DM患者采用餐時+基礎胰島素（4次/d）與每日3次預混胰島素類似物治療的降糖療效和安全性相似”（A級證據水平，Ⅰ級推薦），并指出“根據作用特點的差異，胰島素可分為超短效胰島素類似物、常規（短效）胰島素、中效胰島素……。胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的效能相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生風險方面優于人胰島素”。中國老年糖尿病診療指南（2024版）[7]、國家基層糖尿病防治管理指南（2022）[8]、中國胰島素泵治療指南（2021年版）[9]、中國1型糖尿病診治指南（2021版）[10]、2型糖尿病基層合理用藥指南[11]、基層2型糖尿病胰島素應用專家共識[12]等均作了類似表述。國外循證指南方面，ADA[13]、AACE[14,15]等指南均指出“基礎胰島素包括NPH胰島素、長效胰島素類似物和通過胰島素泵持續泵入的速效胰島素類似物”。多數循證指南、專家共識并未對門冬胰島素、賴脯胰島素和谷賴胰島素3種超短效（速效）胰島素類似物進行區分，常被統稱為“速效胰島素（類似物）”或“超短效胰島素（類似物）”。因此，在指南推薦維度，3種超短效胰島素類似物均評為12分。
2.2.3 臨床療效
分別以糖化血紅蛋白降幅和餐后2小時血糖（2h PG）降幅作為評價3種超短效胰島素類似物臨床療效的主要療效終點指標和次要療效終點指標，對相關臨床療效比較的隨機對照試驗的研究結果進行歸納總結，見表7。評價臨床療效時，分別將在主要療效終點指標和次要療效終點指標上降幅最大的超短效胰島素類似物評為該指標上的滿分（主要療效指標滿分6分，次要療效指標滿分4分），其他2種超短效胰島素類似物在該指標上的評分分別根據其對該指標的降幅進行折算。例如，賴脯胰島素（優泌樂）對糖化血紅蛋白的降幅最大，則在主要療效終點指標上評為6分；谷賴胰島素（艾倍得）對2 h PG的降幅最大，則在次要療效終點指標上評為4分。
表7
3種超短效胰島素類似物臨床療效的評分細則及評分結果
2.3 安全性
2.3.1 不良反應
對藥品說明書及相關臨床試驗中記載的門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物的不良反應/事件及中、重度不良反應的發生率、評分依據和評分結果進行歸納，見表8。
表8
3種超短效胰島素類似物不良反應的評分細則及評分結果
2.3.2 特殊人群
3種超短效胰島素類似物對兒童、老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常和腎功能異常患者6類特殊人群的安全性及其評分結果，見表9。
表9
3種超短效胰島素類似物對特殊人群安全性的評分細則及評分結果
2.3.3 藥物相互作用
聯用許多影響糖代謝的藥物均可能導致胰島素類藥物的劑量調整，如皮質類固醇類藥物、口服避孕藥等可升高血糖，與胰島素類聯用時可能需要增加胰島素類藥物的劑量，而口服降糖藥可降低血糖，與胰島素類聯用時可能需要減少胰島素類藥物的劑量。因此，在藥物相互作用方面，3種超短效胰島素類似物均評為2分。
2.3.4 其他
3種超短效胰島素類似物安全性其他方面（不良反應可逆性、致畸、致癌性、特別用藥警示）的評分細則及評分結果，見表10。
表10
3種超短效胰島素類似物安全性其他方面的評分細則及評分結果
2.4 經濟性
不同患者每日使用胰島素類藥物的頻次和劑量千差萬別，為便于計算，在經濟性維度，先假設3種超短效胰島素類似物的日均使用劑量相同，再分別折合成1整支注射液的費用進行比較。3種藥品在經濟性維度的評分，見表11。
表11
3種超短效胰島素類似物經濟性維度的評分細則及評分結果*
2.5 其他屬性
3種超短效胰島素類似物在其他屬性維度的評分，見表12。
表12
3種超短效胰島素類似物其他屬性維度的評分細則及評分結果
2.6 各維度總評分
門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物在藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度上的總評分，見表13。可見，賴脯胰島素（優泌樂）評分最高，為80.4分；門冬胰島素（諾和銳）評分次之，為73.5分；谷賴胰島素（艾倍得）評分最低，為70.9分。
表13
3種超短效胰島素類似物在5個維度上的總評分
3 討論
中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南（第二版）[1]中記載的藥品評價與遴選的評價標準不僅適合對單個藥品進行評價，更適合對具有相同或相似藥理作用和適應證的同一類或同一系列的藥品進行評價和比較。本研究根據該指南[1]中的評價標準和方法，對門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）和谷賴胰島素（艾倍得）3種超短效胰島素類似物從藥學特性、有效性、安全性、經濟性和其他屬性5個維度進行多維度量化評價。
藥學特性維度，3種超短效胰島素類似物的藥理作用均類似于人胰島素，作用機制明確；三者的體內過程明確，但賴脯胰島素（優泌樂）的藥動學參數相對最完整；三者中只有谷賴胰島素（艾倍得）自帶SoloStar預填充筆，故其在藥劑學和使用方法方面評分稍高；三者的貯藏條件類似，但賴脯胰島素（優泌樂）的有效期長于其他兩藥。三者在藥學特性維度的評分接近。有效性維度，谷賴胰島素（艾倍得）在我國的適應證窄于門冬胰島素（諾和銳）和賴脯胰島素（優泌樂）；多數國內外循證指南等都未對三者進行區分，三者在指南推薦方面的評分相同；臨床療效方面三者差異懸殊，賴脯胰島素（優泌樂）對糖化血紅蛋白（主要療效終點指標）的降幅最大，谷賴胰島素（艾倍得）對2 h PG（次要療效終點指標）的降幅最大。有效性維度賴脯胰島素（優泌樂）評分最高，谷賴胰島素（艾倍得）評分最低。安全性維度三者評分接近，但谷賴胰島素（艾倍得）因缺乏兒童使用的安全性數據，故評分略低。經濟性維度，在相同規格（3mL：300U）下賴脯胰島素（優泌樂）價格最低，故評分最高。其他屬性維度，因賴脯胰島素（優泌樂）的生產企業不在醫藥工業百強榜名單中，故評分略低。
3種超短效胰島素類似物的總評分中，賴脯胰島素（優泌樂）最高，主要是因為其在有效性和經濟性兩個維度的評分占突出優勢。在有效性維度，相關RCT研究中賴脯胰島素（優泌樂）對主要療效終點指標糖化血紅蛋白的降幅（1.41%）明顯高于門冬胰島素（諾和銳）（0.83%）和谷賴胰島素（艾倍得）（0.32%），故其在有效性維度評分最高。在經濟性維度，相同規格（3mL：300U）下，賴脯胰島素（優泌樂）的價格（23.57元/支）明顯低于其他兩藥，幾乎分別為門冬胰島素（諾和銳）（43.20元/支）和谷賴胰島素（艾倍得）（46.20元/支）的一半，故其在經濟性維度的評分也最高。次要原因是，在藥學特性維度，賴脯胰島素（優泌樂）因體內過程的藥動學參數相對最完整且藥品有效期最長，故評分也高于其他2種超短效胰島素類似物。此外，在安全性維度，賴脯胰島素（優泌樂）在不良反應和對特殊人群的安全性方面分別優于門冬胰島素（諾和銳）和谷賴胰島素（艾倍得）。
賴脯胰島素（優泌樂）的總評分最高，門冬胰島素（諾和銳）次之，谷賴胰島素（艾倍得）最低，但三者的總評分均超過70分。建議醫療機構在遴選超短效胰島素類似物時，可根據臨床實際情況選擇三者中的一種或多種，選擇的優先等級從高到低排序依次為：賴脯胰島素（優泌樂）、門冬胰島素（諾和銳）和谷賴胰島素（艾倍得），即最優先選擇賴脯胰島素（優泌樂）。
值得一提的是，根據指南[1]中的評價標準和方法得到的評價結果并非一成不變的，而是隨著相關循證醫學證據的積累、真實世界研究結果的發表以及藥品政策的調整也會隨之發生動態變化。因此，評估人員需要不斷納入新的相關證據，及時完善和更新評估結果。
