引用本文： 王漢彬, 吳亞楠, 黃家藝, 崔璐, 梁翠, 胡曉曄, 李秀霞, 張瑜. 慢性阻塞性肺病不同治療措施疾病負擔的系統評價與網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2025, 25(1): 64-73. doi: 10.7507/1672-2531.202409024 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（COPD），又稱慢阻肺，是一種異質性肺部疾病，其特征為由于氣道（支氣管炎、毛細支氣管炎）和/或肺泡（肺氣腫）異常而引起的慢性呼吸系統癥狀（呼吸困難、咳嗽、產痰和/或病情加重），引起持續性的氣流受限[1]。慢阻肺已經成為全球最普遍的慢性呼吸系統疾病，同時也是目前全球三大死因之一[2, 3]，給全球公共衛生事業帶來了巨大挑戰。慢阻肺的特點包括病程長，易復發，能夠引起各種合并癥，治療成本較高，特別是在病情惡化后，會產生高額的家庭護理成本[4, 5]，以及因其所致的早死和殘疾，使得該病在全球范圍內造成巨大的經濟和社會負擔。據2018年中國成人肺部健康研究調查結果顯示，我國40歲以上人群患病率高達13.7%，60歲及以上人群中患病率則超過27%，我國慢阻肺患者人數近1億[6]。一項全國性的調查顯示，我國慢阻肺年齡標化死亡率從1990年到2017年下降了68.6%，但仍然是造成過早死亡生命損失年的前四大病因之一[7]。在歐盟，慢阻肺約占呼吸系統疾病費用的56%，在美國，慢阻肺未來20年產生的費用估計為8 009億美元[2, 3]。根據GBD 2021研究數據顯示，在全球主要死因中COPD位居第四，年齡標準化死亡率（每10萬人）達到45.2（40.7至49.8）。COPD在2021年全球疾病負擔的主要病因中位列第六，傷殘調整生命年數（百萬）為79.8（74.0至86.0）[8]。據健康指標和評估研究所（IHME）預測，全球疾病負擔的主要原因中，COPD可能由2022年的第6位上升至2050年的第4位[8]。當前有大量研究探討不同干預措施降低慢阻肺疾病負擔的可行性[9-11]，具體何種干預措施能夠更好地降低慢阻肺患者的疾病負擔尚無定論。本研究比較不同干預措施對降低慢阻肺疾病負擔的可行性，為制定慢阻肺防控策略、合理配置衛生資源提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象應符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021修訂版）》[12]或《Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（2024）》[2]中的疾病診斷標準：肺功能檢查提示吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.7即存在不完全可逆的氣流受限，即確診慢阻肺；② 研究設計為隨機對照試驗；③ 結局指標包含疾病負擔指標及經濟學指標，包括：死亡率、質量調整壽命年（QALY）、潛在減壽年數（PYLL）、傷殘調整壽命年（DALY）、直接醫療費用、間接醫療費用、住院費用等疾病負擔指標，生命生活質量評價相關指標。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無相關數據且聯系作者無法獲取；③ 非中、英文文獻；④ 干預措施不明確。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP數據庫，搜集慢阻肺疾病負擔的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫至2023年10月。檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究參考文獻，以補充獲得相關資料。英文檢索詞包括：pulmonary disease chronic obstructive、COPD、cost of illness、disease burden*、economic burden of disease、DALY*、QALY*、random*、blind*、single-blind*、double-blind*、treble-blind*、triple-blind*等；中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、疾病負擔、經濟負擔、健康調整壽命年、潛在減壽年數、傷殘調整壽命年等。以PubMed為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系研究作者獲得相關信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，研究題目、第一作者、發文期刊及日期等；② 研究對象的基線特征，包括干預組及對照組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節，包括服用藥物的名稱、服用頻次及劑量、使用呼吸機的品牌及使用頻次、健康宣教的頻率、方式和內容、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標及相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具ROB[13]，評價內容包括隨機序列生成、分配方案隱藏、對研究者和受試者實施盲法、對結果測量者實施盲法、結局數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚等方面。對每個條目進行判斷后，偏倚風險可評價為：低偏倚風險、高偏倚風險、風險未知，風險未知表示信息缺乏或對潛在的偏倚不確定。對納入的研究，一個或多個條目的評估結果為“高偏倚風險”，則該研究被判定為“高偏倚風險”；只有所有條目的評估結果均為“低偏倚風險”，則該研究被判斷為“低偏倚風險”；若一個或多個條目的評估結果為“風險未知”，則該研究被判斷為“風險未知”。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。
1.5 統計分析
采用Excel軟件記錄和管理文獻資料。使用Stata 16軟件的network包[14]和R語言的gemtc程序包[15]進行網狀關系圖繪制和網狀Meta分析。干預措施之間的關系使用網狀圖呈現，圖中每一個節點表示一種干預措施，節點的大小表示干預措施包含的樣本量。兩個節點之間存在連線則表示擁有直接比較關系，連線越粗表示比較次數越多。不一致性檢驗基于卡方檢驗實現，評估在混合效應中，直接比較和間接比較的證據之間是否存在著影響網狀Meta分析真實性的差異。在整體不一致性檢驗的基礎上，使用節點劈裂法檢驗直接比較和間接比較之間的局部不一致性。采用均數差（MD）、標準化均數差（SMD）和相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）作為效應統計量。通過累計排序概率曲線下面積（SUCRA）顯示每個干預措施成為最佳干預的可能性大小。針對所納入的研究進行發表偏倚檢驗，若某一結局指標的納入文獻數量少于10篇，則不對此結局指標進行發表偏倚檢驗[16]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過數據庫檢索共獲得相關文獻2 563篇，經逐層篩選后，最終納入69個RCT[17-85]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的69個RCT中，63個[17, 19-26, 30-32, 36-43, 45-68,70-85]在中國進行，5個[29, 33, 34, 44, 69]在英國進行，在荷蘭進行的有1個[18]。所有患者均被確診為慢阻肺。納入的治療方案包括無創正壓通氣治療、有創通氣治療、rHGH激素治療、健康教育課程、常規治療和常規護理等26種干預措施。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
納入研究中69個RCT的風險評估均為“風險未知”。其中22個研究描述了隨機序列的產生，2個研究針對受試者實施盲法，1個研究針對干預者實施盲法，無一研究提到是否使用分組隱藏。所有研究均未出現選擇性報告，均無缺失數據。偏倚風險評價結果見附件圖2。
2.3 網狀關系圖及不一致性檢驗
納入研究涉及常規治療、無創正壓通氣治療、有創通氣治療、營養支持方案等26項干預措施。本研究針對住院經濟費用、生命質量、QALY和死亡率4項指標進行網狀Meta分析。網狀關系圖顯示，針對住院治療費用，無創正壓通氣治療的節點最大，說明其樣本量最大，共包含5個研究。無創正壓通氣治療與有創通氣治療比較的研究最多，包含3個研究。針對生命質量，營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃的節點最大，說明其樣本量最大，共包含5個研究。營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃與常規治療和常規護理比較的研究最多，分別包含2個研究。針對QALY，營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃的節點最大，說明其樣本量最大，共包含4個研究。營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃與常規治療和常規護理比較的研究最多，分別包含4個研究。針對死亡率，常規治療的節點最大，說明其樣本量最大，共包含39個研究。常規治療與無創正壓通氣治療比較的研究最多，包含13個研究，形成3個閉環。網狀關系圖見附件圖3。
使用節點劈裂法，對不一致性進行檢驗。結果表明，不一致性均無統計學差異（P>0.05），說明4種結局指標一致性良好，直接證據和間接證據不存在明顯的不一致性。
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 住院經濟費用
共有無創正壓通氣、有創通氣治療等5個干預措施被納入，試驗組與對照組總例數分別為347例和289例。與有創通氣治療相比，無創正壓通氣治療［SMD=?3.84，95%CI（?5.16，?2.52）］和二陳止咳清肺顆粒［SMD=?3.04，95%CI（?5.89，?0.20）］能夠降低慢阻肺患者的住院經濟費用，差異具有統計學意義（P<0.05）。相較于健康教育課程，無創正壓通氣治療［SMD=?19.84，95%CI（?23.08，?16.61）］、常規治療［SMD=?19.28，95%CI（?22.16，?16.40）］、二陳止咳清肺顆粒［SMD=?19.04，95%CI（?22.57，?15.51）］和有創通氣治療［SMD=?16.00，95%CI（?19.50，?12.51）］能夠降低慢阻肺患者的住院經濟費用。見表2。
表2
不同干預措施住院經濟費用的網狀Meta分析結果［SMD（95%CI）］
2.4.2 生命質量
共有營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃、常規治療等5個干預措施納入，試驗組樣本量為293例，對照組樣本量為255例。和常規治療［SMD=?15.00，95%CI（?29.96，?0.04）］、常規護理［SMD=?16.50，95%CI（?31.65，?1.36）］和營養支持方案［SMD=?19.91，95%CI（?32.39，?7.45）］相比，康復訓練計劃能夠有效降低慢阻肺患者的生命質量，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。
表3
不同干預措施生命質量的網狀Meta分析結果［SMD（95%CI）］
2.4.3 QALY
共有4個干預措施納入，試驗組和對照組樣本量分別為430例和427例。所納入的以QALY為結局指標的4種干預措施，兩兩比較與互相比較的差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。
表4
不同干預措施QALY的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
2.4.4 死亡率
共有常規治療、無創正壓通氣治療等25個干預措施被納入，試驗組與對照組樣本量分別為2 695例和2 299例。網狀Meta分析結果顯示，定喘湯、健脾益肺沖劑，咪達唑侖，目標氧療，無創正壓通氣治療和營養支持方案對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療［RR=4.50，95%CI（1.02，19.79）；RR=4.81，95%CI（1.25，18.52）；RR=6.92，95%CI（3.34，14.32）；RR=3.56，95%CI（1.14，11.08）；RR=2.70，95%CI（1.86，3.92）；RR=3.60，95%CI（2.01，6.45）］，差異有統計學意義（P<0.05）。咪達唑侖對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規護理［RR=46.71，95%CI（1.74，1 252.66）］，差異有統計學意義（P<0.05）。和有創通氣治療相比，無創正壓通氣治療［RR=0.47，95%CI（0.30，0.76）］、營養支持方案［RR=0.36，95%CI（0.15，0.82）］、咪達唑侖［RR=0.19，95%CI（0.08，0.42）］、rHGH激素治療［RR=0.20，95%CI（0.07，0.60）］能夠有效降低慢阻肺患者的死亡率，差異有統計學意義（P<0.05）。見附件表1。
2.5 累計排序概率結果
住院治療費用最佳概率排序依次為：無創正壓通氣治療（87.4%）>常規治療（70.7%）>二陳止咳清肺顆粒（66.4%）>有創通氣治療（25.5%）>健康教育課程（0.0%）。生命質量最佳概率排序依次為：康復訓練計劃（96.6%）>營養支持方案（52.5%）>常規治療（48.2%）>常規護理（38.8%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（13.9%）。QALY最佳概率排序依次為：康復訓練計劃（78.1%）>常規治療（63.3%）>常規護理（39.5%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（19.1%）。死亡率最佳概率排序依次為：氧療處方（75.2%）>健脾益肺沖劑（73.7%）>咪達唑侖（71.1%）>參附注射液（70.3%）>營養支持方案（68.5%）>定喘湯（67.2%）>清化活血湯（64.9%）>鹽酸氨溴索注射液聯合黃芪注射液（64.7%）>五子補肺湯（64.2%）>康復訓練計劃（64.0%）>蘇黃止咳膠囊（61.0%）>補中益氣合劑（58.3%）>連續性血液凈化治療（55.9%）>無創正壓通氣治療（54.0%）>阿托伐他汀（50.4%）>rHGH激素治療（49.6%）>金匱腎氣丸（40.9%）>小劑量甲潑尼龍（33.4%）>大劑量甲潑尼龍（32.9%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（30.5%）>益氣活血方（28.8%）>有創通氣治療（28.4%）>常規治療（18.7%）>貞芪扶正顆粒聯合金水寶膠囊（17.0%）>常規護理（6.6%）。見圖1。
圖1
不同干預措施比較的累積排序概率
a：住院經濟費用；b：生命質量；c：QALY；d：死亡率。
2.6 發表偏倚
因住院經濟費用、生命質量和QALY指標所納入的研究不足10篇，因此僅對包含死亡率的研究進行發表偏倚分析，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚和小樣本效應，見附件圖4。
3 討論
本研究采用網狀Meta分析方法比較了26種不同干預措施對降低慢阻肺患者疾病負擔的效果。結果顯示，無創正壓通氣治療、氧療處方等措施具有一定的優勢，其中無創正壓通氣治療成為降低慢阻肺患者住院經濟費用的最佳措施的概率最高，氧療處方成為降低慢阻肺患者死亡率的最佳措施的可能性最高。
本研究所納入的69項研究的偏倚風險評估結果均為“風險未知”，主要原因在于部分研究未對隨機序列的產生、分配隱藏方式和盲法的設置進行詳細說明。后續針對慢阻肺患者疾病負擔的隨機對照試驗應重視隨機序列產生、分配隱藏方式和盲法的設計、實施與報告，提高證據質量。
呼吸支持技術在慢阻肺急性危重期患者中應用可以有效降低患者死亡率和住院治療費用。臨床常用的呼吸支持技術包括氧氣治療、無創通氣治療和有創通氣支持，有創通氣支持主要為建立人工氣道和機械通氣[12]。網狀Meta分析結果顯示，無創正壓通氣治療對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療，累計排序概率結果顯示，無創正壓通氣治療成為降低慢阻肺患者住院經濟費用最佳措施的概率最高，氧療處方成為降低慢阻肺患者死亡率最佳措施的可能性最大。與其他納入的干預措施相比較，呼吸支持措施可以最為直接的增大肺通氣量，促進二氧化碳排出，減少二氧化碳潴留，使二氧化碳分壓降低，避免呼吸性酸中毒[86]。慢阻肺急性加重期的傳統治療方法是有創機械通氣，這種治療方法會使患者產生呼吸機依賴、多臟器衰竭等不良反應[87]。因無創正壓通氣治療能夠避免氣管插管，進而避免了人工氣道的并發癥[19]，并且可以居家進行治療等特征[88]，已經廣泛應用于治療COPD加重期患者。多項研究均表明，無創正壓通氣治療能夠有效降低慢阻肺患者的病死率[89-91]，有效預防再插管，減少了急性加重期慢阻肺患者重癥監護室的住院時間[92, 93]，進而降低了患者的住院費用。
傳統中醫藥作為輔助措施治療穩定期慢阻肺患者可以改善患者的生活質量。有研究顯示與常規治療相比，針灸和中藥湯劑以及顆粒可以降低患者COPD評估測試分數[94]。本研究網狀Meta分析結果顯示，定喘湯、健脾益肺沖劑對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療，二陳止咳清肺顆粒對降低慢阻肺患者的住院經濟費用的效果優于有創通氣治療。中醫中藥在控制COPD病情進展、有效性及安全性方面具有一定作用，與西醫治療結合，共同發揮更為顯著的治療效果。未來仍需重視中醫藥在COPD治療領域的試驗研究與臨床實踐探索，以期為COPD患者提供更加全面、高效且安全的治療方案。
針對包含死亡率的研究進行發表偏倚分析，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚。本研究僅基于已經發表的研究結果，可能會忽略那些未發表的陰性或無效研究，從而導致慢阻肺患者疾病負擔的干預效果被過度評價，進而夸大效應量，對結果的準確性造成影響，在結果解讀時需要謹慎對待。
本研究的優勢：① 本研究通過網狀Meta分析，比較不同干預措施對降低慢阻肺疾病負擔的可行性，得出最佳干預措施，對降低慢阻肺疾病患者疾病負擔具有一定的現實意義。② 本研究包含流行病學指標和疾病經濟負擔指標，從慢阻肺患者死亡率、生命質量、經濟負擔等多個層面分析不同干預措施的效果，以探討最佳干預措施。本研究的局限性：① 納入文獻中僅有部分研究報道了隨機序列的產生、針對干預者和患者實施盲法，文獻質量較低，故可能存在偏倚，影響結果的真實性。② 本研究中住院經濟費用、生命質量和QALY結局指標下的網狀圖均未形成閉合環，各干預措施之間均為間接比較，削弱了網狀Meta分析結果的證據等級，結果解釋需謹慎。未來仍需更多高質量、大樣本的研究對本研究的結論進一步驗證。
綜上所述，從干預措施角度考慮COPD疾病負擔，目前仍缺乏充足的疾病負擔評價指標的研究證據。基于69項RCT的網狀Meta分析比較可知，無創正壓通氣治療和二陳止咳清肺顆粒可以降低慢阻肺患者的住院經濟費用，營養支持方案能夠提高慢阻肺患者的生命質量，定喘湯、健脾益肺沖劑，咪達唑侖，目標氧療，無創正壓通氣治療和營養支持方案能夠降低慢阻肺患者的死亡率。其中，無創正壓通氣治療可能成為降低慢阻肺患者住院經濟費用的最佳干預，氧療處方可能成為降低慢阻肺患者死亡率的最佳干預措施。除了器械治療與藥物干預之外，更應關注社區綜合管理以及自身健康管理，合理安排膳食，避免煙草及二手煙暴露，保持良好的生活作息。由于受到納入研究數量和質量的限制，未來需要更多高質量研究進行長期追蹤，以探討能夠有效降低慢阻肺患者疾病負擔的最佳干預措施。
慢性阻塞性肺疾病（COPD），又稱慢阻肺，是一種異質性肺部疾病，其特征為由于氣道（支氣管炎、毛細支氣管炎）和/或肺泡（肺氣腫）異常而引起的慢性呼吸系統癥狀（呼吸困難、咳嗽、產痰和/或病情加重），引起持續性的氣流受限[1]。慢阻肺已經成為全球最普遍的慢性呼吸系統疾病，同時也是目前全球三大死因之一[2, 3]，給全球公共衛生事業帶來了巨大挑戰。慢阻肺的特點包括病程長，易復發，能夠引起各種合并癥，治療成本較高，特別是在病情惡化后，會產生高額的家庭護理成本[4, 5]，以及因其所致的早死和殘疾，使得該病在全球范圍內造成巨大的經濟和社會負擔。據2018年中國成人肺部健康研究調查結果顯示，我國40歲以上人群患病率高達13.7%，60歲及以上人群中患病率則超過27%，我國慢阻肺患者人數近1億[6]。一項全國性的調查顯示，我國慢阻肺年齡標化死亡率從1990年到2017年下降了68.6%，但仍然是造成過早死亡生命損失年的前四大病因之一[7]。在歐盟，慢阻肺約占呼吸系統疾病費用的56%，在美國，慢阻肺未來20年產生的費用估計為8 009億美元[2, 3]。根據GBD 2021研究數據顯示，在全球主要死因中COPD位居第四，年齡標準化死亡率（每10萬人）達到45.2（40.7至49.8）。COPD在2021年全球疾病負擔的主要病因中位列第六，傷殘調整生命年數（百萬）為79.8（74.0至86.0）[8]。據健康指標和評估研究所（IHME）預測，全球疾病負擔的主要原因中，COPD可能由2022年的第6位上升至2050年的第4位[8]。當前有大量研究探討不同干預措施降低慢阻肺疾病負擔的可行性[9-11]，具體何種干預措施能夠更好地降低慢阻肺患者的疾病負擔尚無定論。本研究比較不同干預措施對降低慢阻肺疾病負擔的可行性，為制定慢阻肺防控策略、合理配置衛生資源提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象應符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021修訂版）》[12]或《Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（2024）》[2]中的疾病診斷標準：肺功能檢查提示吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.7即存在不完全可逆的氣流受限，即確診慢阻肺；② 研究設計為隨機對照試驗；③ 結局指標包含疾病負擔指標及經濟學指標，包括：死亡率、質量調整壽命年（QALY）、潛在減壽年數（PYLL）、傷殘調整壽命年（DALY）、直接醫療費用、間接醫療費用、住院費用等疾病負擔指標，生命生活質量評價相關指標。
1.1.2 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無相關數據且聯系作者無法獲取；③ 非中、英文文獻；④ 干預措施不明確。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP數據庫，搜集慢阻肺疾病負擔的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫至2023年10月。檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究參考文獻，以補充獲得相關資料。英文檢索詞包括：pulmonary disease chronic obstructive、COPD、cost of illness、disease burden*、economic burden of disease、DALY*、QALY*、random*、blind*、single-blind*、double-blind*、treble-blind*、triple-blind*等；中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺病、慢阻肺、COPD、疾病負擔、經濟負擔、健康調整壽命年、潛在減壽年數、傷殘調整壽命年等。以PubMed為例，具體檢索策略見附件框1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系研究作者獲得相關信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，研究題目、第一作者、發文期刊及日期等；② 研究對象的基線特征，包括干預組及對照組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節，包括服用藥物的名稱、服用頻次及劑量、使用呼吸機的品牌及使用頻次、健康宣教的頻率、方式和內容、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標及相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具ROB[13]，評價內容包括隨機序列生成、分配方案隱藏、對研究者和受試者實施盲法、對結果測量者實施盲法、結局數據完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚等方面。對每個條目進行判斷后，偏倚風險可評價為：低偏倚風險、高偏倚風險、風險未知，風險未知表示信息缺乏或對潛在的偏倚不確定。對納入的研究，一個或多個條目的評估結果為“高偏倚風險”，則該研究被判定為“高偏倚風險”；只有所有條目的評估結果均為“低偏倚風險”，則該研究被判斷為“低偏倚風險”；若一個或多個條目的評估結果為“風險未知”，則該研究被判斷為“風險未知”。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。
1.5 統計分析
采用Excel軟件記錄和管理文獻資料。使用Stata 16軟件的network包[14]和R語言的gemtc程序包[15]進行網狀關系圖繪制和網狀Meta分析。干預措施之間的關系使用網狀圖呈現，圖中每一個節點表示一種干預措施，節點的大小表示干預措施包含的樣本量。兩個節點之間存在連線則表示擁有直接比較關系，連線越粗表示比較次數越多。不一致性檢驗基于卡方檢驗實現，評估在混合效應中，直接比較和間接比較的證據之間是否存在著影響網狀Meta分析真實性的差異。在整體不一致性檢驗的基礎上，使用節點劈裂法檢驗直接比較和間接比較之間的局部不一致性。采用均數差（MD）、標準化均數差（SMD）和相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）作為效應統計量。通過累計排序概率曲線下面積（SUCRA）顯示每個干預措施成為最佳干預的可能性大小。針對所納入的研究進行發表偏倚檢驗，若某一結局指標的納入文獻數量少于10篇，則不對此結局指標進行發表偏倚檢驗[16]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
通過數據庫檢索共獲得相關文獻2 563篇，經逐層篩選后，最終納入69個RCT[17-85]。文獻篩選流程及結果見附件圖1。
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入的69個RCT中，63個[17, 19-26, 30-32, 36-43, 45-68,70-85]在中國進行，5個[29, 33, 34, 44, 69]在英國進行，在荷蘭進行的有1個[18]。所有患者均被確診為慢阻肺。納入的治療方案包括無創正壓通氣治療、有創通氣治療、rHGH激素治療、健康教育課程、常規治療和常規護理等26種干預措施。納入研究的基本特征見表1。
表1
納入研究的基本特征
納入研究中69個RCT的風險評估均為“風險未知”。其中22個研究描述了隨機序列的產生，2個研究針對受試者實施盲法，1個研究針對干預者實施盲法，無一研究提到是否使用分組隱藏。所有研究均未出現選擇性報告，均無缺失數據。偏倚風險評價結果見附件圖2。
2.3 網狀關系圖及不一致性檢驗
納入研究涉及常規治療、無創正壓通氣治療、有創通氣治療、營養支持方案等26項干預措施。本研究針對住院經濟費用、生命質量、QALY和死亡率4項指標進行網狀Meta分析。網狀關系圖顯示，針對住院治療費用，無創正壓通氣治療的節點最大，說明其樣本量最大，共包含5個研究。無創正壓通氣治療與有創通氣治療比較的研究最多，包含3個研究。針對生命質量，營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃的節點最大，說明其樣本量最大，共包含5個研究。營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃與常規治療和常規護理比較的研究最多，分別包含2個研究。針對QALY，營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃的節點最大，說明其樣本量最大，共包含4個研究。營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃與常規治療和常規護理比較的研究最多，分別包含4個研究。針對死亡率，常規治療的節點最大，說明其樣本量最大，共包含39個研究。常規治療與無創正壓通氣治療比較的研究最多，包含13個研究，形成3個閉環。網狀關系圖見附件圖3。
使用節點劈裂法，對不一致性進行檢驗。結果表明，不一致性均無統計學差異（P>0.05），說明4種結局指標一致性良好，直接證據和間接證據不存在明顯的不一致性。
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 住院經濟費用
共有無創正壓通氣、有創通氣治療等5個干預措施被納入，試驗組與對照組總例數分別為347例和289例。與有創通氣治療相比，無創正壓通氣治療［SMD=?3.84，95%CI（?5.16，?2.52）］和二陳止咳清肺顆粒［SMD=?3.04，95%CI（?5.89，?0.20）］能夠降低慢阻肺患者的住院經濟費用，差異具有統計學意義（P<0.05）。相較于健康教育課程，無創正壓通氣治療［SMD=?19.84，95%CI（?23.08，?16.61）］、常規治療［SMD=?19.28，95%CI（?22.16，?16.40）］、二陳止咳清肺顆粒［SMD=?19.04，95%CI（?22.57，?15.51）］和有創通氣治療［SMD=?16.00，95%CI（?19.50，?12.51）］能夠降低慢阻肺患者的住院經濟費用。見表2。
表2
不同干預措施住院經濟費用的網狀Meta分析結果［SMD（95%CI）］
2.4.2 生命質量
共有營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃、常規治療等5個干預措施納入，試驗組樣本量為293例，對照組樣本量為255例。和常規治療［SMD=?15.00，95%CI（?29.96，?0.04）］、常規護理［SMD=?16.50，95%CI（?31.65，?1.36）］和營養支持方案［SMD=?19.91，95%CI（?32.39，?7.45）］相比，康復訓練計劃能夠有效降低慢阻肺患者的生命質量，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表3。
表3
不同干預措施生命質量的網狀Meta分析結果［SMD（95%CI）］
2.4.3 QALY
共有4個干預措施納入，試驗組和對照組樣本量分別為430例和427例。所納入的以QALY為結局指標的4種干預措施，兩兩比較與互相比較的差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。
表4
不同干預措施QALY的網狀Meta分析結果［MD（95%CI）］
2.4.4 死亡率
共有常規治療、無創正壓通氣治療等25個干預措施被納入，試驗組與對照組樣本量分別為2 695例和2 299例。網狀Meta分析結果顯示，定喘湯、健脾益肺沖劑，咪達唑侖，目標氧療，無創正壓通氣治療和營養支持方案對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療［RR=4.50，95%CI（1.02，19.79）；RR=4.81，95%CI（1.25，18.52）；RR=6.92，95%CI（3.34，14.32）；RR=3.56，95%CI（1.14，11.08）；RR=2.70，95%CI（1.86，3.92）；RR=3.60，95%CI（2.01，6.45）］，差異有統計學意義（P<0.05）。咪達唑侖對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規護理［RR=46.71，95%CI（1.74，1 252.66）］，差異有統計學意義（P<0.05）。和有創通氣治療相比，無創正壓通氣治療［RR=0.47，95%CI（0.30，0.76）］、營養支持方案［RR=0.36，95%CI（0.15，0.82）］、咪達唑侖［RR=0.19，95%CI（0.08，0.42）］、rHGH激素治療［RR=0.20，95%CI（0.07，0.60）］能夠有效降低慢阻肺患者的死亡率，差異有統計學意義（P<0.05）。見附件表1。
2.5 累計排序概率結果
住院治療費用最佳概率排序依次為：無創正壓通氣治療（87.4%）>常規治療（70.7%）>二陳止咳清肺顆粒（66.4%）>有創通氣治療（25.5%）>健康教育課程（0.0%）。生命質量最佳概率排序依次為：康復訓練計劃（96.6%）>營養支持方案（52.5%）>常規治療（48.2%）>常規護理（38.8%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（13.9%）。QALY最佳概率排序依次為：康復訓練計劃（78.1%）>常規治療（63.3%）>常規護理（39.5%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（19.1%）。死亡率最佳概率排序依次為：氧療處方（75.2%）>健脾益肺沖劑（73.7%）>咪達唑侖（71.1%）>參附注射液（70.3%）>營養支持方案（68.5%）>定喘湯（67.2%）>清化活血湯（64.9%）>鹽酸氨溴索注射液聯合黃芪注射液（64.7%）>五子補肺湯（64.2%）>康復訓練計劃（64.0%）>蘇黃止咳膠囊（61.0%）>補中益氣合劑（58.3%）>連續性血液凈化治療（55.9%）>無創正壓通氣治療（54.0%）>阿托伐他汀（50.4%）>rHGH激素治療（49.6%）>金匱腎氣丸（40.9%）>小劑量甲潑尼龍（33.4%）>大劑量甲潑尼龍（32.9%）>營養支持方案+健康教育課程+康復訓練計劃（30.5%）>益氣活血方（28.8%）>有創通氣治療（28.4%）>常規治療（18.7%）>貞芪扶正顆粒聯合金水寶膠囊（17.0%）>常規護理（6.6%）。見圖1。
圖1
不同干預措施比較的累積排序概率
a：住院經濟費用；b：生命質量；c：QALY；d：死亡率。
2.6 發表偏倚
因住院經濟費用、生命質量和QALY指標所納入的研究不足10篇，因此僅對包含死亡率的研究進行發表偏倚分析，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚和小樣本效應，見附件圖4。
3 討論
本研究采用網狀Meta分析方法比較了26種不同干預措施對降低慢阻肺患者疾病負擔的效果。結果顯示，無創正壓通氣治療、氧療處方等措施具有一定的優勢，其中無創正壓通氣治療成為降低慢阻肺患者住院經濟費用的最佳措施的概率最高，氧療處方成為降低慢阻肺患者死亡率的最佳措施的可能性最高。
本研究所納入的69項研究的偏倚風險評估結果均為“風險未知”，主要原因在于部分研究未對隨機序列的產生、分配隱藏方式和盲法的設置進行詳細說明。后續針對慢阻肺患者疾病負擔的隨機對照試驗應重視隨機序列產生、分配隱藏方式和盲法的設計、實施與報告，提高證據質量。
呼吸支持技術在慢阻肺急性危重期患者中應用可以有效降低患者死亡率和住院治療費用。臨床常用的呼吸支持技術包括氧氣治療、無創通氣治療和有創通氣支持，有創通氣支持主要為建立人工氣道和機械通氣[12]。網狀Meta分析結果顯示，無創正壓通氣治療對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療，累計排序概率結果顯示，無創正壓通氣治療成為降低慢阻肺患者住院經濟費用最佳措施的概率最高，氧療處方成為降低慢阻肺患者死亡率最佳措施的可能性最大。與其他納入的干預措施相比較，呼吸支持措施可以最為直接的增大肺通氣量，促進二氧化碳排出，減少二氧化碳潴留，使二氧化碳分壓降低，避免呼吸性酸中毒[86]。慢阻肺急性加重期的傳統治療方法是有創機械通氣，這種治療方法會使患者產生呼吸機依賴、多臟器衰竭等不良反應[87]。因無創正壓通氣治療能夠避免氣管插管，進而避免了人工氣道的并發癥[19]，并且可以居家進行治療等特征[88]，已經廣泛應用于治療COPD加重期患者。多項研究均表明，無創正壓通氣治療能夠有效降低慢阻肺患者的病死率[89-91]，有效預防再插管，減少了急性加重期慢阻肺患者重癥監護室的住院時間[92, 93]，進而降低了患者的住院費用。
傳統中醫藥作為輔助措施治療穩定期慢阻肺患者可以改善患者的生活質量。有研究顯示與常規治療相比，針灸和中藥湯劑以及顆粒可以降低患者COPD評估測試分數[94]。本研究網狀Meta分析結果顯示，定喘湯、健脾益肺沖劑對降低慢阻肺患者的死亡率的效果優于常規治療，二陳止咳清肺顆粒對降低慢阻肺患者的住院經濟費用的效果優于有創通氣治療。中醫中藥在控制COPD病情進展、有效性及安全性方面具有一定作用，與西醫治療結合，共同發揮更為顯著的治療效果。未來仍需重視中醫藥在COPD治療領域的試驗研究與臨床實踐探索，以期為COPD患者提供更加全面、高效且安全的治療方案。
針對包含死亡率的研究進行發表偏倚分析，結果顯示出不完全的對稱性，且有研究點位于漏斗外部，說明可能存在一定的發表偏倚。本研究僅基于已經發表的研究結果，可能會忽略那些未發表的陰性或無效研究，從而導致慢阻肺患者疾病負擔的干預效果被過度評價，進而夸大效應量，對結果的準確性造成影響，在結果解讀時需要謹慎對待。
本研究的優勢：① 本研究通過網狀Meta分析，比較不同干預措施對降低慢阻肺疾病負擔的可行性，得出最佳干預措施，對降低慢阻肺疾病患者疾病負擔具有一定的現實意義。② 本研究包含流行病學指標和疾病經濟負擔指標，從慢阻肺患者死亡率、生命質量、經濟負擔等多個層面分析不同干預措施的效果，以探討最佳干預措施。本研究的局限性：① 納入文獻中僅有部分研究報道了隨機序列的產生、針對干預者和患者實施盲法，文獻質量較低，故可能存在偏倚，影響結果的真實性。② 本研究中住院經濟費用、生命質量和QALY結局指標下的網狀圖均未形成閉合環，各干預措施之間均為間接比較，削弱了網狀Meta分析結果的證據等級，結果解釋需謹慎。未來仍需更多高質量、大樣本的研究對本研究的結論進一步驗證。
綜上所述，從干預措施角度考慮COPD疾病負擔，目前仍缺乏充足的疾病負擔評價指標的研究證據。基于69項RCT的網狀Meta分析比較可知，無創正壓通氣治療和二陳止咳清肺顆粒可以降低慢阻肺患者的住院經濟費用，營養支持方案能夠提高慢阻肺患者的生命質量，定喘湯、健脾益肺沖劑，咪達唑侖，目標氧療，無創正壓通氣治療和營養支持方案能夠降低慢阻肺患者的死亡率。其中，無創正壓通氣治療可能成為降低慢阻肺患者住院經濟費用的最佳干預，氧療處方可能成為降低慢阻肺患者死亡率的最佳干預措施。除了器械治療與藥物干預之外，更應關注社區綜合管理以及自身健康管理，合理安排膳食，避免煙草及二手煙暴露，保持良好的生活作息。由于受到納入研究數量和質量的限制，未來需要更多高質量研究進行長期追蹤，以探討能夠有效降低慢阻肺患者疾病負擔的最佳干預措施。
