人類染色體16p11.2區域位于16號染色體的近端短臂上，16p11.2微缺失和微重復與孤獨癥、智力障礙、發育障礙、癲癇、精神分裂癥和肥胖等密切相關^[1]。16p11.2微缺失的發生率為0.028%～0.043%，16p11.2微重復的發生率為0.035%～0.053%^[2]。對國內16p11.2微缺失綜合征進行文獻回顧，共16篇關于16p11.2微缺失的病例報道^[3-18]，其中6篇針對產前診斷^{[3，5，7，10，11，18]}，10篇關于產后的病例分析^{[4，6，8，9，12-17]}，4篇針對癲癇表型分析^{[6，8，9，16]}，1篇關于疑似16p11.2微缺失所致糖尿病^[14]，1篇關于發作性運動障礙^[12]，未發現16p11.2末端微缺失綜合征病例報道。現報道通過基因檢查確診的一例以癲癇為主要表型的16p11.2末端微缺失綜合征，以期為相關疾病臨床診治提供一定參考。

病例資料　患兒　男，2歲8月齡。因“反復發作性抽搐1年7個月多次有熱或無熱抽搐”就診江門市婦幼保健院癲癇專科。1歲1月齡出現發熱，最高體溫39.5℃，予布洛芬混懸液口服10 min后仍發熱明顯并出現抽搐發作，表現為四肢強直屈曲1 min左右，伴雙目上視、口唇發紺、流涎，后出現肢體節律性抽搐數十秒后停止，發作后患兒精神疲倦，閉目，呼之可應，數分鐘后如發作前狀態，2歲前共有5次發熱抽搐史，表現基本同前；2歲3月齡時，出現無熱抽搐發作3次，表現為右下肢抖動，眨眼，神志清醒，可以對答，后演變為意識不清，肢體強直及抖動，持續約2～3 min后自行緩解，無發熱，無嘔吐、腹瀉，無咳嗽、流涕。家長拒絕抗癲癇治療，定期門診復診，發育與同齡兒相似。第1胎第1產，胎齡37周，剖宮產，無窒息史，出生體重2.4 kg，身長49 cm。神經精神發育：3月齡抬頭，3月齡會笑，6月齡會坐，6月齡出牙，10月齡會站，12月齡會走、會說話。否認家族抽搐及神經系統疾病史，否認反復肺炎或感染病史。查體：脈搏：112次/min，呼吸：26次/min，血壓：92/54 mmHg，身高：94.5 cm，體重：13 kg，頭圍：45 cm。無特殊面容，肢體活動正常，皮膚未見牛奶咖啡斑，顱神經查體未見異常。心肺腹查體未見明顯異常。輔助檢查：血氣分析、生化、血常規、血清鎂離子、肝功四項、腎功四項、心功能四項、糞便常規、尿常規、心電圖、頭顱核磁共振成像：未見異常（圖1）。12 h腦電圖：左側中央區多量棘慢波發放，可波及前、中顳區（圖2）。0～6歲兒童心理行為測試：總發育商88.7，粗大運動發育商93.4，精細運動發育商88.7，適應能力發育商84，語言能力發育商79.4，社交能力發育商98.1。家系全外顯子檢查：chr16:28823260-29038839（gh38），16p11.2區域0.22Mb新生致病性缺失，與16p11.2末端微缺失綜合征相關，家長拒絕進一步進行染色體微陣列（CMA）驗證。患兒CNV片段詳見圖3。

圖1 顱腦磁共振成像

T1加權像示結構未見異常，腦髓鞘化正常

圖選項

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圖2 視頻腦電圖

左側中央區多量棘慢波發放，可波及前顳及中顳區

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圖3 患者CNV片段（chr16:28823260-29038839）

在UCSC映射情況，涉及9個蛋白編碼基因，4基因與OMIM疾病表型相關，覆蓋了16p11.2 （distal，BP2-BP3）94.66%的區域

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討論　根據orphan數據庫的總結，16p11.2區域的CNV變異包含5個相關微缺失/微重復綜合征，16p11.2-12.2微缺失綜合征（ORPHA ID 261211）、16p11.2-12.2微重復綜合征（ORPHA ID 261204）、16p11.2末端微缺失綜合征（ORPHA ID 261222）、16p11.2近端微缺失綜合征（ORPHA ID 261197）、16p11.2近端微重復綜合征（ORPHA ID 370079）。患兒CNV片段中區域和基因情況詳見表1。16p11.2微缺失綜合征包括典型16p11.2微缺失綜合征（BP4-BP5區域）及非典型16p11.2微缺失綜合征（BP2-BP3區域）兩大類（圖4）^[19]。典型組約為600 kb大小缺失，包含29個基因，非典型組可分為2a型和2b型，與典型組不重疊且更靠近16p11.2末端，這個區域也稱為16p11.2末端區域。第3組為大片段缺失，包含前面兩組所有遺傳物質。

表1 患者CNV片段中區域和基因情況

表選項

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圖4 16p11.2微缺失綜合分型示意圖^[19]

圖選項

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16p11.2末端微缺失綜合征（distal 16p11.2 microdeletion syndrome，MIM 613444）是一種罕見的染色體異常綜合征，與染色體16p11.2上220 kb區域的缺失相關，該區間包含9個基因：ATXN2L（MIM：607931）、TUFM（MIM：602389）、SH2B1（MIM：608937）、ATP2A1（MIM： 108730）、RABEP2（MIM：611869）、CD19（MIM：107265）、NFATC2IP（MIM：614525）、SPNS1（MIM：612583）和LAT（MIM：602354）。其中，SH2B1編碼參與瘦素和胰島素信號傳導，在全基因組關聯研究中發現SH2B1基因缺失與肥胖、發育遲緩及代謝相關疾病有關^[20]。Genesio等^[21]在一例關于先天性膈疝（CDH）和遠端16p11.2微缺失的產前病例提示，ATP2A1可能是一種參與膈肌發育的基因。LAT過表達引起腦增殖細胞減少和小頭畸形，LAT基因敲除小鼠出現腦體積變化，LAT除了在T細胞發育起作用外，還是16p11.2（BP2-BP3）片段相關神經發育表型的主要貢獻因子^[22]。CD19基因突變與先天性免疫缺陷相關。Tabet總結^[23]了11例重疊16p11.2末端微缺失病例，這些病例的表型高度可變，包括發育遲緩（n=5）、學習困難（n=1）、行為問題［如ASD（n=2）和ADHD（n=1）］、異常面部特征（n=6）、肥胖（n=4）、糖尿病（n=2）、癲癇發作（n=1）、先天性腎臟和尿路畸形（n=2）和先天性巨結腸病（n=2）。本患兒神經行為發育正常，是否隨著年齡增長會出現學習困難或異常行為問題，仍需進一步隨訪。

文獻報道16p11.2染色體攜帶者中21.8%～26.8%有癲癇表，癲癇的發生與PRRT2基因的單倍劑量不足有關，并且16p11.2微缺失造成的癲癇較單純PRRT2基因突變的癲癇表型嚴重^[8]。國內學者總結了11例16p11.2微缺失相關癲癇情況，11例患兒均以抽搐為首發癥狀，均為嬰幼兒期起病，發作類型均為局灶性發作，11例都涉及PRRT2基因缺失，常用的抗癲癇發作藥物為奧卡西平或丙戊酸鈉，癲癇癥狀控制良好，未見難性癲癇病例^[8]。關于16p11.2遠端微缺失是否會引起癲癇發作，目前相關病例較少^[23]。本患兒主要表現為左側Rolandic區放電，臨床癥狀是右側肢體乏力后，出現頭暈感及全面性發作，符合左側中央區起源的局灶性癲癇發作，演變為全面性強直陣攣發作。發作形式與典型的16p11.2微缺失綜合征相似^[8，9]。本患兒CNV片段不包括PRTT2基因，也未見明顯運動障礙表現，心理行為測試表明患兒無發育障礙表現，片段中引起癲癇的基因暫不清楚，16p11.2末端區域是否存在癲癇相關基因或結構仍需更多病例證明^[23]。

總之，16p11.2末端微缺失綜合征是一個非常罕見的疾病，基因型與表型的關系仍需進一步總結。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。

人類染色體16p11.2區域位于16號染色體的近端短臂上，16p11.2微缺失和微重復與孤獨癥、智力障礙、發育障礙、癲癇、精神分裂癥和肥胖等密切相關^[1]。16p11.2微缺失的發生率為0.028%～0.043%，16p11.2微重復的發生率為0.035%～0.053%^[2]。對國內16p11.2微缺失綜合征進行文獻回顧，共16篇關于16p11.2微缺失的病例報道^[3-18]，其中6篇針對產前診斷^{[3，5，7，10，11，18]}，10篇關于產后的病例分析^{[4，6，8，9，12-17]}，4篇針對癲癇表型分析^{[6，8，9，16]}，1篇關于疑似16p11.2微缺失所致糖尿病^[14]，1篇關于發作性運動障礙^[12]，未發現16p11.2末端微缺失綜合征病例報道。現報道通過基因檢查確診的一例以癲癇為主要表型的16p11.2末端微缺失綜合征，以期為相關疾病臨床診治提供一定參考。

病例資料　患兒　男，2歲8月齡。因“反復發作性抽搐1年7個月多次有熱或無熱抽搐”就診江門市婦幼保健院癲癇專科。1歲1月齡出現發熱，最高體溫39.5℃，予布洛芬混懸液口服10 min后仍發熱明顯并出現抽搐發作，表現為四肢強直屈曲1 min左右，伴雙目上視、口唇發紺、流涎，后出現肢體節律性抽搐數十秒后停止，發作后患兒精神疲倦，閉目，呼之可應，數分鐘后如發作前狀態，2歲前共有5次發熱抽搐史，表現基本同前；2歲3月齡時，出現無熱抽搐發作3次，表現為右下肢抖動，眨眼，神志清醒，可以對答，后演變為意識不清，肢體強直及抖動，持續約2～3 min后自行緩解，無發熱，無嘔吐、腹瀉，無咳嗽、流涕。家長拒絕抗癲癇治療，定期門診復診，發育與同齡兒相似。第1胎第1產，胎齡37周，剖宮產，無窒息史，出生體重2.4 kg，身長49 cm。神經精神發育：3月齡抬頭，3月齡會笑，6月齡會坐，6月齡出牙，10月齡會站，12月齡會走、會說話。否認家族抽搐及神經系統疾病史，否認反復肺炎或感染病史。查體：脈搏：112次/min，呼吸：26次/min，血壓：92/54 mmHg，身高：94.5 cm，體重：13 kg，頭圍：45 cm。無特殊面容，肢體活動正常，皮膚未見牛奶咖啡斑，顱神經查體未見異常。心肺腹查體未見明顯異常。輔助檢查：血氣分析、生化、血常規、血清鎂離子、肝功四項、腎功四項、心功能四項、糞便常規、尿常規、心電圖、頭顱核磁共振成像：未見異常（圖1）。12 h腦電圖：左側中央區多量棘慢波發放，可波及前、中顳區（圖2）。0～6歲兒童心理行為測試：總發育商88.7，粗大運動發育商93.4，精細運動發育商88.7，適應能力發育商84，語言能力發育商79.4，社交能力發育商98.1。家系全外顯子檢查：chr16:28823260-29038839（gh38），16p11.2區域0.22Mb新生致病性缺失，與16p11.2末端微缺失綜合征相關，家長拒絕進一步進行染色體微陣列（CMA）驗證。患兒CNV片段詳見圖3。

圖1 顱腦磁共振成像

T1加權像示結構未見異常，腦髓鞘化正常

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圖2 視頻腦電圖

左側中央區多量棘慢波發放，可波及前顳及中顳區

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圖3 患者CNV片段（chr16:28823260-29038839）

在UCSC映射情況，涉及9個蛋白編碼基因，4基因與OMIM疾病表型相關，覆蓋了16p11.2 （distal，BP2-BP3）94.66%的區域

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討論　根據orphan數據庫的總結，16p11.2區域的CNV變異包含5個相關微缺失/微重復綜合征，16p11.2-12.2微缺失綜合征（ORPHA ID 261211）、16p11.2-12.2微重復綜合征（ORPHA ID 261204）、16p11.2末端微缺失綜合征（ORPHA ID 261222）、16p11.2近端微缺失綜合征（ORPHA ID 261197）、16p11.2近端微重復綜合征（ORPHA ID 370079）。患兒CNV片段中區域和基因情況詳見表1。16p11.2微缺失綜合征包括典型16p11.2微缺失綜合征（BP4-BP5區域）及非典型16p11.2微缺失綜合征（BP2-BP3區域）兩大類（圖4）^[19]。典型組約為600 kb大小缺失，包含29個基因，非典型組可分為2a型和2b型，與典型組不重疊且更靠近16p11.2末端，這個區域也稱為16p11.2末端區域。第3組為大片段缺失，包含前面兩組所有遺傳物質。

表1 患者CNV片段中區域和基因情況

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圖4 16p11.2微缺失綜合分型示意圖^[19]

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16p11.2末端微缺失綜合征（distal 16p11.2 microdeletion syndrome，MIM 613444）是一種罕見的染色體異常綜合征，與染色體16p11.2上220 kb區域的缺失相關，該區間包含9個基因：ATXN2L（MIM：607931）、TUFM（MIM：602389）、SH2B1（MIM：608937）、ATP2A1（MIM： 108730）、RABEP2（MIM：611869）、CD19（MIM：107265）、NFATC2IP（MIM：614525）、SPNS1（MIM：612583）和LAT（MIM：602354）。其中，SH2B1編碼參與瘦素和胰島素信號傳導，在全基因組關聯研究中發現SH2B1基因缺失與肥胖、發育遲緩及代謝相關疾病有關^[20]。Genesio等^[21]在一例關于先天性膈疝（CDH）和遠端16p11.2微缺失的產前病例提示，ATP2A1可能是一種參與膈肌發育的基因。LAT過表達引起腦增殖細胞減少和小頭畸形，LAT基因敲除小鼠出現腦體積變化，LAT除了在T細胞發育起作用外，還是16p11.2（BP2-BP3）片段相關神經發育表型的主要貢獻因子^[22]。CD19基因突變與先天性免疫缺陷相關。Tabet總結^[23]了11例重疊16p11.2末端微缺失病例，這些病例的表型高度可變，包括發育遲緩（n=5）、學習困難（n=1）、行為問題［如ASD（n=2）和ADHD（n=1）］、異常面部特征（n=6）、肥胖（n=4）、糖尿病（n=2）、癲癇發作（n=1）、先天性腎臟和尿路畸形（n=2）和先天性巨結腸病（n=2）。本患兒神經行為發育正常，是否隨著年齡增長會出現學習困難或異常行為問題，仍需進一步隨訪。

文獻報道16p11.2染色體攜帶者中21.8%～26.8%有癲癇表，癲癇的發生與PRRT2基因的單倍劑量不足有關，并且16p11.2微缺失造成的癲癇較單純PRRT2基因突變的癲癇表型嚴重^[8]。國內學者總結了11例16p11.2微缺失相關癲癇情況，11例患兒均以抽搐為首發癥狀，均為嬰幼兒期起病，發作類型均為局灶性發作，11例都涉及PRRT2基因缺失，常用的抗癲癇發作藥物為奧卡西平或丙戊酸鈉，癲癇癥狀控制良好，未見難性癲癇病例^[8]。關于16p11.2遠端微缺失是否會引起癲癇發作，目前相關病例較少^[23]。本患兒主要表現為左側Rolandic區放電，臨床癥狀是右側肢體乏力后，出現頭暈感及全面性發作，符合左側中央區起源的局灶性癲癇發作，演變為全面性強直陣攣發作。發作形式與典型的16p11.2微缺失綜合征相似^[8，9]。本患兒CNV片段不包括PRTT2基因，也未見明顯運動障礙表現，心理行為測試表明患兒無發育障礙表現，片段中引起癲癇的基因暫不清楚，16p11.2末端區域是否存在癲癇相關基因或結構仍需更多病例證明^[23]。

總之，16p11.2末端微缺失綜合征是一個非常罕見的疾病，基因型與表型的關系仍需進一步總結。

利益沖突聲明　所有作者無利益沖突。