經皮三叉神經電刺激（external Trigeminal nerve stimulation，eTNS）是一種基于三叉神經解剖學特點發展而來的新興的無創性物理電刺激療法，通過調節癲癇相關的腦干核團及部分前腦結構、調節神經炎癥、改善突觸可塑性和促進神經發生等控制癲癇發作，臨床應用前景廣闊。目前已經被歐盟批準用于9歲以上耐藥性癲癇患者的輔助治療。因此，本文主要圍繞eTNS改善癲癇的中樞神經系統調節機制、eTNS刺激模式及參數進行綜述。
引用本文： 申佳, 孫凡雅, 李蓉, 朱博, 丁樂, 郭坤, 雍芳, 顧乃兵, 狄政莉. 經皮三叉神經刺激治療癲癇的中樞調節機制及參數研究進展. 癲癇雜志, 2024, 10(4): 340-344. doi: 10.7507/2096-0247.202403014 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
癲癇是一組由于損傷的腦組織異常過度放電引起的反復、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常的慢性腦部疾病[1]。大多數癲癇發作可以通過抗癲癇藥物（Anti-seizure medications，ASMs）得到控制，但仍有30%患者發展為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）。癲癇發作的難治性對個人、家庭及社會均造成了嚴重負擔。因此，對難治性癲癇的治療是當前社會仍待解決的問題[2]。經皮三叉神經刺激（external Trigeminal nerve stimulation，eTNS）作為一種新興的神經調節技術，已有研究證實其在癲癇患者中的有效性[3，4]。2012年，歐盟批準eTNS用于9歲以上耐藥性癲癇患者的輔助治療。盡管eTNS的臨床有效性已得到證實，但是TNS在中樞神經系統的抗癲癇作用位點及作用機制尚不清楚，仍處于不斷探索階段且缺乏系統的研究進展總結。綜上所述，本文通過檢索有關eTNS治療癲癇的相關文獻，重點從eTNS發揮抗癲癇作用的中樞神經調節機制方面進行綜述。
1 eTNS發揮抗癲癇作用的中樞神經調節機制
eTNS作為一種新興的神經調節技術，通過三叉神經向部分腦干核團以及前腦結構進行廣泛投射來改善皮質興奮性，從而發揮抗癲癇作用，這可能是通過以下機制實現的，總結如下。
1.1 腦干相關核團
1.1.1 藍斑
腦干的藍斑（Locus coeruleus，LC）是eTNS的主要調節靶點。動物實驗已經證實eTNS治療后LC區域的c-Fos（一種轉錄因子）反應性增加，說明該區域被活化并發揮抗癲癇作用[5]。最近在匹羅卡品誘導的癲癇持續狀態模型中發現，經eTNS治療的后大鼠的白細胞介素-1β （Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平和小膠質細胞活化水平降低，海馬神經元凋亡減少[6]。IL-1β、TNF-α等炎性介質水平、小膠質細胞活化程度以及海馬細胞的凋亡與癲癇的發生密切相關[6，7]。因此，eTNS可以通過減少海馬細胞的凋亡及緩解炎癥級聯反應從而促進癲癇微觀結構的恢復進而改善發揮抗癲癇作用。此外，上述炎癥介質還通過促進NMDA受體介導的突觸末端的谷氨酸釋放，從而上調谷氨酸水平，增加神經元興奮性升高進而促進癲癇發作[8]。因此，eTNS可能通過抗炎作用調節谷氨酸水平發揮抗癲癇作用。
另外，LC是去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE）的主要來源。內源性的NE有抗癲癇作用，這與其抑制癲癇回路的形成和調節神經元活性有關。在癲癇動物模型中觀察到NE可降低癲癇易感性[9]。eTNS通過LC-NE系統釋放大量NE，調節相關離子通道或γ-氨基丁酸和谷氨酸神經遞質的傳遞影響神經元興奮性進而控制癲癇發作[9]。
1.1.2 中縫核
中縫核是5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）的主要來源，它是血清素能系統的主要神經遞質[10]。來自三叉神經的傳入信號可經由三叉神經脊束核和孤束核向上直接或間接投射到中縫核[6]。據報道，5-HT水平下降可降低癲癇發作閾值從而促進癲癇發作。數項癲癇動物模型中發現其中縫核的5-羥化酶（Tryptophan hydroxylase，TPH）陽性神經元有不同程度的減少[11]。因此，5-HT及中縫核與癲癇的發生高度相關。此外，5-HT可通過調節谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、腎上腺素/去甲腎上腺素和乙酰膽堿等多種神經遞質的釋放及相關離子通道如KV7的能力等多種途徑參與癲癇發生[10]。eTNS治療后的動物模型中發現，中縫核的c-fos反應性增加，該區域被活化，這表明eTNS的抗癲癇作用來源于三叉神經與中縫核之間的解剖連接及5-HT對上述神經遞質和相關離子通道的影響[6]。
此外，一方面，中縫核與邊緣系統緊密相關，可能與顳葉癲癇以及癲癇合并癥有關[12，13]。另一方面，中縫核的髓質參與調節自主神經和軀體運動反應性，這與癲癇猝死密切相關[14，15]。因此，對中縫核的靶向干預可能會改善癲癇合并癥并預防發生癲癇猝死[16]。
另外，網狀激活系統與LC、中縫核對覺醒和調節至關重要，eTNS可通過調節上述參與控制覺醒和警覺狀態的腦干核團來增加喚醒水平從而改善癲癇發作[17]。
1.2 神經纖維網絡
來自三叉神經的傳入信號經由三叉神經節投射至腦干的三叉神經脊束核和孤束核（Solitary nuleus，NTS）后，在此處通過中樞神經系統“向上”或“向下”投射。其中，“向上”可直接或間接的投射到LC、中縫核[6]，進一步廣泛投射至網狀激活系統、邊緣系統、丘腦、下丘腦、小腦、臂旁核、核內回、島葉皮質以及額葉內側面和額眶區皮質等腦干核團及前腦結構，這被稱為“自下而上”機制[18]。目前認為上述腦干和前腦結構是癲癇發生和活動擴散的主要基礎，這也是TNS發揮抗癲癇作用的機制[6，19-22]。
邊緣系統包括海馬結構、海馬旁回、內嗅區、齒狀回、扣帶回、杏仁核及乳頭體等結構。海馬和杏仁核是形成完整記憶功能的基礎，主要依賴于以下兩條投射。一方面來自于LC的腎上腺素能纖維主要投射至海馬，海馬經過穹隆通過帕佩茲環路經丘腦前核至扣帶回，另一方面LC與網狀激活系統可通過杏仁核，經下丘腦背側核投射至控制認知的皮質區（額眶區皮質及額葉內側面）[23，24]，eTNS通過上述機制改善認知功能。Shiozawa等[25]還發現短期eTNS可通過LC的腎上腺素能神經投射刺激海馬齒狀回增殖發揮抗抑郁作用，這對癲癇合并情緒障礙患者至關重要。
1.3 突觸可塑性
腦干神經元的異常可塑性在癲癇的生理病理機制中起重要作用[26]。數項研究表明，顱神經刺激會改善中樞神經系統的突觸可塑性，且慢性刺激比急性刺激更持久。eTNS的調節靶點位于腦干水平[27]。眨眼反射（Blinking reflex，BR）可以反應腦干可塑性的變化，BR包括早發反應R1和晚發反應R2。R1由少突觸的腦橋回路介導，R2反應由腦干中間神經元的雙側多突觸回路介導，基于神經解剖學，R2對感覺信號非常敏感且極易受突觸可塑性變化影響[28]。
在健康個體中，短期eTNS對BR中R2組分的神經通路具有類似長時程抑制（Long-term depression，LTD）的作用。在癲癇患者中發現，eTNS治療后雙側R2明顯受到抑制但恢復周期無變化，R1不受影響，這種抑制作用類似于LTD，但具有可逆性，持續60 min有恢復趨勢，這或許可以解釋為什么在短期刺激后癲癇的閾值出現短時間的上升[26，29]。此外，對于R2恢復周期不受影響證明介導BR恢復周期的抑制性中間神經元可能不受eTNS的影響，這限制了eTNS誘導的可能的解剖功能部位數量[30]。此外，進一步發現，低頻eTNS可誘導增強腦干突觸傳遞的LTD可塑性，高頻eTNS也被證明能產生顯著的R2被抑制，類似LTD的可塑性[26]。
綜上所述，eTNS治療后觀察到的對BR組分的抑制效應很可能是真正的eTNS誘導后效應，這種效應是通過LTD介導即改變腦干突觸可塑性實現的。但是，BR的R1和R2部分共有的神經通路不太可能對eTNS的作用有反應，因為R1反應沒有被TNS改變。
此外，神經刺激可通過抑制炎癥信號通路改善神經可塑性。Wang等[21]發現eTNS可以減少海馬神經元凋亡，降低IL-1β、TNF-α水平和小膠質細胞活化水平，從而改善癲癇患者的認知障礙。因此，TNS通過抑制炎癥信號通路改善神經炎癥從而改善神經可塑性是可能的，但仍需進一步研究。
2 經皮三叉神經刺激模式和參數
三叉神經負責顏面部的感覺，主要分為眼支、上頜支、下頜支，負責將面部不同區域的感覺信息投射至大腦皮層。經皮三叉神經刺激通過微弱電流作用于三叉神經眼支從而達到治療效果。但是目前關于eTNS最佳的刺激方式還不清楚。
2.1 刺激部位
雙側電刺激優于單側刺激。首先，由于三叉神經中缺乏自主神經纖維，雙側刺激在較低強度下具有更大的效果[2]。其次，基于三叉神經交叉和未交叉通路的中央連接以及與藍斑、網狀系統等關鍵結構的聯系和其他皮質下核團的投射，雙側刺激更可能受益[31]，且僅需較低的電流就可以實現。但如果刺激電流低于癲癇發作減少的閾值，那雙側刺激沒有優勢[29]。
2.2 刺激模式
刺激模式有開環和閉環系統。開環系統是設備簡單地按照預先編程的時間表向目標組織提供電刺激，如傳統的迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和丘腦前核腦深部刺激（Deep brain stimulation，DBS），閉環系統是當設備檢測癲癇發作活動時向目標組織電刺激作為響應[32]。
閉環系統的癲癇觸發刺激比開環系統更有效、更安全的減少癲癇發作的同時[2]，還可潛在地降低電流強度。此外，兩種系統在控制癲癇發作的效果方面也存在重大差異。對于閉環系統，在每個電流水平下，癲癇發作的次數和癲癇發作持續時間減少了大約相同的量。對于開環系統，癲癇發作持續時間的減少明顯超過癲癇發作的次數。發作次數方面，閉環系統在每秒刺激的癲癇發作次數減少方面是開環系統有效性的39.8倍。發作持續時間及癲癇發作減少次數方面：閉環系統中的癲癇發作持續時間更短，且癲癇發作持續時間的減少量明顯超過癲癇發作的次數[29]；在開環系統中，開環刺激改善癲癇發作的效果依賴于刺激電流和頻率[29]，隨著電流強度的逐漸增大，癲癇發作次數以及癲癇發作持續時間均逐漸減少，且每個電流水平下的癲癇發作次數和癲癇發作持續時間減少量大致相同。
此外，研究發現，當以閉環系統提供單側eTNS時，在癲癇發作后平均529 ms內成功終止癲癇活動，但在癲癇發作10 s后手動啟動eTNS則無法終止癲癇活動。因此在癲癇發作早期提供刺激似乎是至關重要的，而閉環刺激可以滿足該條件[2]。
因此，在未來使用具有閉環系統即在檢測到癲癇發作活動時觸發神經電刺激的實時腦-設備接口高度控制癲癇發作是可行的，這也許是未來難治性癲癇患者潛在的有效治療手段。
2.3 連續性刺激與循環刺激
連續性刺激指的是設備持續發放電脈沖，循環刺激指的是固定開關比的發放脈沖，也稱間歇性刺激。數項研究表明，神經電刺激療法采用連續性刺激控制癲癇的效果優于循環性刺激。在動物研究中，當刺激強度均保持在疼痛閾值以下但高于感知閾值時，循環性VNS有效性低于連續性VNS，當癲癇患者使用DBS時也發現連續性刺激比循環性刺激更有效[33]。但eTNS是否也有同樣的效果，不得而知。
2.4 刺激頻率和刺激強度
癲癇發作與皮層興奮性密切相關，eTNS通過誘導去同步化發揮抗癲癇作用。刺激頻率和刺激強度與改善癲癇發作的效果密切相關。高頻刺激使腦電圖發生“去同步化”來發揮抗癲癇作用，而低頻刺激則使腦電圖“同步”促進癲癇發生[34]。這種抗癲癇作用是以頻率依賴性的方式降低癲癇發作的嚴重程度和持續時間。只有當頻率>50 Hz且<100 Hz時，才能觀察到癲癇發作的減少。當頻率<50 Hz時，不僅不能發揮抗癲癇作用，癲癇發作持續時間會隨著頻率的降低而增加，在刺激頻率為10 Hz時達到峰值[32]。當刺激頻率增加到超過100 Hz時，癲癇發作的減少將不會進一步改善。因此，要觀察到癲癇發作活動的減少，必須進行>50 Hz的刺激。此外，癲癇發作的減少隨著電流水平的增加而增加，可能是因為更高的電流水平激活了更多受刺激的三叉神經眶下分支的纖維。
總而言之，eTNS作為一種新興的無創神經調控治療，從2003年首篇報道eTNS對難治性癲癇的陽性結果以來[35]，已有一系列臨床研究顯示出eTNS具有良好的耐受性和治療效果[36，37]。此外，一些研究也顯示eTNS治療對患者的情緒和生活質量具有明顯改善[38]。2012年，歐盟已批準將eTNS用于9歲以上耐藥性癲癇患者的輔助治療。美國食品藥品監督管理局已批準eTNS用于注意力缺陷多動癥的治療，針對癲癇的治療已通過二期臨床試驗。因此，eTNS是一種安全且有前景的長期治療耐藥性癲癇的有效“輔助”方法，但關于它的最佳的刺激方式仍需更多的臨床試驗來驗證。
3 討論
綜上所述，eTNS是一種可以改善癲癇發作以及癲癇共患病（包括抑郁、認知等）的神經調節技術，具有安全、簡便、經濟的優點以及廣泛的臨床引用前景。然而，關于eTNS控制癲癇的中樞調節機制仍然不清楚，其可能是通過腦干核團和部分前腦結構（如前述）調節神經遞質、神經炎癥反應、突觸重塑以及神經發生等發揮抗癲癇作用，但仍有待進一步研究。此外，eTNS采用閉環系統（即癲癇觸發刺激）比開環系統（周期性刺激）或許具有更好的臨床療效。總之，eTNS改善癲癇的臨床應用方面仍然處于探索階段，控制癲癇的最佳刺激頻率、模式仍未確定，未來仍需要大量臨床研究提供依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一組由于損傷的腦組織異常過度放電引起的反復、發作性和短暫性的中樞神經系統功能失常的慢性腦部疾病[1]。大多數癲癇發作可以通過抗癲癇藥物（Anti-seizure medications，ASMs）得到控制，但仍有30%患者發展為難治性癲癇（Refractory epilepsy，RE）。癲癇發作的難治性對個人、家庭及社會均造成了嚴重負擔。因此，對難治性癲癇的治療是當前社會仍待解決的問題[2]。經皮三叉神經刺激（external Trigeminal nerve stimulation，eTNS）作為一種新興的神經調節技術，已有研究證實其在癲癇患者中的有效性[3，4]。2012年，歐盟批準eTNS用于9歲以上耐藥性癲癇患者的輔助治療。盡管eTNS的臨床有效性已得到證實，但是TNS在中樞神經系統的抗癲癇作用位點及作用機制尚不清楚，仍處于不斷探索階段且缺乏系統的研究進展總結。綜上所述，本文通過檢索有關eTNS治療癲癇的相關文獻，重點從eTNS發揮抗癲癇作用的中樞神經調節機制方面進行綜述。
1 eTNS發揮抗癲癇作用的中樞神經調節機制
eTNS作為一種新興的神經調節技術，通過三叉神經向部分腦干核團以及前腦結構進行廣泛投射來改善皮質興奮性，從而發揮抗癲癇作用，這可能是通過以下機制實現的，總結如下。
1.1 腦干相關核團
1.1.1 藍斑
腦干的藍斑（Locus coeruleus，LC）是eTNS的主要調節靶點。動物實驗已經證實eTNS治療后LC區域的c-Fos（一種轉錄因子）反應性增加，說明該區域被活化并發揮抗癲癇作用[5]。最近在匹羅卡品誘導的癲癇持續狀態模型中發現，經eTNS治療的后大鼠的白細胞介素-1β （Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α （Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平和小膠質細胞活化水平降低，海馬神經元凋亡減少[6]。IL-1β、TNF-α等炎性介質水平、小膠質細胞活化程度以及海馬細胞的凋亡與癲癇的發生密切相關[6，7]。因此，eTNS可以通過減少海馬細胞的凋亡及緩解炎癥級聯反應從而促進癲癇微觀結構的恢復進而改善發揮抗癲癇作用。此外，上述炎癥介質還通過促進NMDA受體介導的突觸末端的谷氨酸釋放，從而上調谷氨酸水平，增加神經元興奮性升高進而促進癲癇發作[8]。因此，eTNS可能通過抗炎作用調節谷氨酸水平發揮抗癲癇作用。
另外，LC是去甲腎上腺素（Noradrenaline，NE）的主要來源。內源性的NE有抗癲癇作用，這與其抑制癲癇回路的形成和調節神經元活性有關。在癲癇動物模型中觀察到NE可降低癲癇易感性[9]。eTNS通過LC-NE系統釋放大量NE，調節相關離子通道或γ-氨基丁酸和谷氨酸神經遞質的傳遞影響神經元興奮性進而控制癲癇發作[9]。
1.1.2 中縫核
中縫核是5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）的主要來源，它是血清素能系統的主要神經遞質[10]。來自三叉神經的傳入信號可經由三叉神經脊束核和孤束核向上直接或間接投射到中縫核[6]。據報道，5-HT水平下降可降低癲癇發作閾值從而促進癲癇發作。數項癲癇動物模型中發現其中縫核的5-羥化酶（Tryptophan hydroxylase，TPH）陽性神經元有不同程度的減少[11]。因此，5-HT及中縫核與癲癇的發生高度相關。此外，5-HT可通過調節谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺、腎上腺素/去甲腎上腺素和乙酰膽堿等多種神經遞質的釋放及相關離子通道如KV7的能力等多種途徑參與癲癇發生[10]。eTNS治療后的動物模型中發現，中縫核的c-fos反應性增加，該區域被活化，這表明eTNS的抗癲癇作用來源于三叉神經與中縫核之間的解剖連接及5-HT對上述神經遞質和相關離子通道的影響[6]。
此外，一方面，中縫核與邊緣系統緊密相關，可能與顳葉癲癇以及癲癇合并癥有關[12，13]。另一方面，中縫核的髓質參與調節自主神經和軀體運動反應性，這與癲癇猝死密切相關[14，15]。因此，對中縫核的靶向干預可能會改善癲癇合并癥并預防發生癲癇猝死[16]。
另外，網狀激活系統與LC、中縫核對覺醒和調節至關重要，eTNS可通過調節上述參與控制覺醒和警覺狀態的腦干核團來增加喚醒水平從而改善癲癇發作[17]。
1.2 神經纖維網絡
來自三叉神經的傳入信號經由三叉神經節投射至腦干的三叉神經脊束核和孤束核（Solitary nuleus，NTS）后，在此處通過中樞神經系統“向上”或“向下”投射。其中，“向上”可直接或間接的投射到LC、中縫核[6]，進一步廣泛投射至網狀激活系統、邊緣系統、丘腦、下丘腦、小腦、臂旁核、核內回、島葉皮質以及額葉內側面和額眶區皮質等腦干核團及前腦結構，這被稱為“自下而上”機制[18]。目前認為上述腦干和前腦結構是癲癇發生和活動擴散的主要基礎，這也是TNS發揮抗癲癇作用的機制[6，19-22]。
邊緣系統包括海馬結構、海馬旁回、內嗅區、齒狀回、扣帶回、杏仁核及乳頭體等結構。海馬和杏仁核是形成完整記憶功能的基礎，主要依賴于以下兩條投射。一方面來自于LC的腎上腺素能纖維主要投射至海馬，海馬經過穹隆通過帕佩茲環路經丘腦前核至扣帶回，另一方面LC與網狀激活系統可通過杏仁核，經下丘腦背側核投射至控制認知的皮質區（額眶區皮質及額葉內側面）[23，24]，eTNS通過上述機制改善認知功能。Shiozawa等[25]還發現短期eTNS可通過LC的腎上腺素能神經投射刺激海馬齒狀回增殖發揮抗抑郁作用，這對癲癇合并情緒障礙患者至關重要。
1.3 突觸可塑性
腦干神經元的異常可塑性在癲癇的生理病理機制中起重要作用[26]。數項研究表明，顱神經刺激會改善中樞神經系統的突觸可塑性，且慢性刺激比急性刺激更持久。eTNS的調節靶點位于腦干水平[27]。眨眼反射（Blinking reflex，BR）可以反應腦干可塑性的變化，BR包括早發反應R1和晚發反應R2。R1由少突觸的腦橋回路介導，R2反應由腦干中間神經元的雙側多突觸回路介導，基于神經解剖學，R2對感覺信號非常敏感且極易受突觸可塑性變化影響[28]。
在健康個體中，短期eTNS對BR中R2組分的神經通路具有類似長時程抑制（Long-term depression，LTD）的作用。在癲癇患者中發現，eTNS治療后雙側R2明顯受到抑制但恢復周期無變化，R1不受影響，這種抑制作用類似于LTD，但具有可逆性，持續60 min有恢復趨勢，這或許可以解釋為什么在短期刺激后癲癇的閾值出現短時間的上升[26，29]。此外，對于R2恢復周期不受影響證明介導BR恢復周期的抑制性中間神經元可能不受eTNS的影響，這限制了eTNS誘導的可能的解剖功能部位數量[30]。此外，進一步發現，低頻eTNS可誘導增強腦干突觸傳遞的LTD可塑性，高頻eTNS也被證明能產生顯著的R2被抑制，類似LTD的可塑性[26]。
綜上所述，eTNS治療后觀察到的對BR組分的抑制效應很可能是真正的eTNS誘導后效應，這種效應是通過LTD介導即改變腦干突觸可塑性實現的。但是，BR的R1和R2部分共有的神經通路不太可能對eTNS的作用有反應，因為R1反應沒有被TNS改變。
此外，神經刺激可通過抑制炎癥信號通路改善神經可塑性。Wang等[21]發現eTNS可以減少海馬神經元凋亡，降低IL-1β、TNF-α水平和小膠質細胞活化水平，從而改善癲癇患者的認知障礙。因此，TNS通過抑制炎癥信號通路改善神經炎癥從而改善神經可塑性是可能的，但仍需進一步研究。
2 經皮三叉神經刺激模式和參數
三叉神經負責顏面部的感覺，主要分為眼支、上頜支、下頜支，負責將面部不同區域的感覺信息投射至大腦皮層。經皮三叉神經刺激通過微弱電流作用于三叉神經眼支從而達到治療效果。但是目前關于eTNS最佳的刺激方式還不清楚。
2.1 刺激部位
雙側電刺激優于單側刺激。首先，由于三叉神經中缺乏自主神經纖維，雙側刺激在較低強度下具有更大的效果[2]。其次，基于三叉神經交叉和未交叉通路的中央連接以及與藍斑、網狀系統等關鍵結構的聯系和其他皮質下核團的投射，雙側刺激更可能受益[31]，且僅需較低的電流就可以實現。但如果刺激電流低于癲癇發作減少的閾值，那雙側刺激沒有優勢[29]。
2.2 刺激模式
刺激模式有開環和閉環系統。開環系統是設備簡單地按照預先編程的時間表向目標組織提供電刺激，如傳統的迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）和丘腦前核腦深部刺激（Deep brain stimulation，DBS），閉環系統是當設備檢測癲癇發作活動時向目標組織電刺激作為響應[32]。
閉環系統的癲癇觸發刺激比開環系統更有效、更安全的減少癲癇發作的同時[2]，還可潛在地降低電流強度。此外，兩種系統在控制癲癇發作的效果方面也存在重大差異。對于閉環系統，在每個電流水平下，癲癇發作的次數和癲癇發作持續時間減少了大約相同的量。對于開環系統，癲癇發作持續時間的減少明顯超過癲癇發作的次數。發作次數方面，閉環系統在每秒刺激的癲癇發作次數減少方面是開環系統有效性的39.8倍。發作持續時間及癲癇發作減少次數方面：閉環系統中的癲癇發作持續時間更短，且癲癇發作持續時間的減少量明顯超過癲癇發作的次數[29]；在開環系統中，開環刺激改善癲癇發作的效果依賴于刺激電流和頻率[29]，隨著電流強度的逐漸增大，癲癇發作次數以及癲癇發作持續時間均逐漸減少，且每個電流水平下的癲癇發作次數和癲癇發作持續時間減少量大致相同。
此外，研究發現，當以閉環系統提供單側eTNS時，在癲癇發作后平均529 ms內成功終止癲癇活動，但在癲癇發作10 s后手動啟動eTNS則無法終止癲癇活動。因此在癲癇發作早期提供刺激似乎是至關重要的，而閉環刺激可以滿足該條件[2]。
因此，在未來使用具有閉環系統即在檢測到癲癇發作活動時觸發神經電刺激的實時腦-設備接口高度控制癲癇發作是可行的，這也許是未來難治性癲癇患者潛在的有效治療手段。
2.3 連續性刺激與循環刺激
連續性刺激指的是設備持續發放電脈沖，循環刺激指的是固定開關比的發放脈沖，也稱間歇性刺激。數項研究表明，神經電刺激療法采用連續性刺激控制癲癇的效果優于循環性刺激。在動物研究中，當刺激強度均保持在疼痛閾值以下但高于感知閾值時，循環性VNS有效性低于連續性VNS，當癲癇患者使用DBS時也發現連續性刺激比循環性刺激更有效[33]。但eTNS是否也有同樣的效果，不得而知。
2.4 刺激頻率和刺激強度
癲癇發作與皮層興奮性密切相關，eTNS通過誘導去同步化發揮抗癲癇作用。刺激頻率和刺激強度與改善癲癇發作的效果密切相關。高頻刺激使腦電圖發生“去同步化”來發揮抗癲癇作用，而低頻刺激則使腦電圖“同步”促進癲癇發生[34]。這種抗癲癇作用是以頻率依賴性的方式降低癲癇發作的嚴重程度和持續時間。只有當頻率>50 Hz且<100 Hz時，才能觀察到癲癇發作的減少。當頻率<50 Hz時，不僅不能發揮抗癲癇作用，癲癇發作持續時間會隨著頻率的降低而增加，在刺激頻率為10 Hz時達到峰值[32]。當刺激頻率增加到超過100 Hz時，癲癇發作的減少將不會進一步改善。因此，要觀察到癲癇發作活動的減少，必須進行>50 Hz的刺激。此外，癲癇發作的減少隨著電流水平的增加而增加，可能是因為更高的電流水平激活了更多受刺激的三叉神經眶下分支的纖維。
總而言之，eTNS作為一種新興的無創神經調控治療，從2003年首篇報道eTNS對難治性癲癇的陽性結果以來[35]，已有一系列臨床研究顯示出eTNS具有良好的耐受性和治療效果[36，37]。此外，一些研究也顯示eTNS治療對患者的情緒和生活質量具有明顯改善[38]。2012年，歐盟已批準將eTNS用于9歲以上耐藥性癲癇患者的輔助治療。美國食品藥品監督管理局已批準eTNS用于注意力缺陷多動癥的治療，針對癲癇的治療已通過二期臨床試驗。因此，eTNS是一種安全且有前景的長期治療耐藥性癲癇的有效“輔助”方法，但關于它的最佳的刺激方式仍需更多的臨床試驗來驗證。
3 討論
綜上所述，eTNS是一種可以改善癲癇發作以及癲癇共患病（包括抑郁、認知等）的神經調節技術，具有安全、簡便、經濟的優點以及廣泛的臨床引用前景。然而，關于eTNS控制癲癇的中樞調節機制仍然不清楚，其可能是通過腦干核團和部分前腦結構（如前述）調節神經遞質、神經炎癥反應、突觸重塑以及神經發生等發揮抗癲癇作用，但仍有待進一步研究。此外，eTNS采用閉環系統（即癲癇觸發刺激）比開環系統（周期性刺激）或許具有更好的臨床療效。總之，eTNS改善癲癇的臨床應用方面仍然處于探索階段，控制癲癇的最佳刺激頻率、模式仍未確定，未來仍需要大量臨床研究提供依據。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。