嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasm syndrome，IESS）是一種年齡依賴性癲癇性腦病，多于3～12個月內起病，常用抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）療效不佳，遠期控制率低，復發率高，常遺留有發育落后/智力障礙、孤獨癥譜系障礙等后遺癥。目前IESS的一線推薦治療為促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）、腎上腺皮質激素和氨己烯酸，無效者可試用其他ASMs、生酮飲食和手術治療等。本文將對IESS治療現狀及相關臨床應用綜述如下。
引用本文： 趙考明, 易招師, 鐘建民. 嬰兒癲癇性痙攣綜合征治療現狀. 癲癇雜志, 2024, 10(4): 332-339. doi: 10.7507/2096-0247.202405002 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）屬于2022年國際抗癲癇聯盟最新修訂的綜合征分類術語，以前稱之為嬰兒痙攣癥或West綜合征。IESS是一種年齡依賴性癲癇性腦病，是嬰兒期最常見的癲癇綜合征，其特點是成串或孤立性癲癇性痙攣發作，腦電圖發作間期高度失律或發作期特征性痙攣發作腦電改變，可伴或不伴發育落后或發育停滯。起病于1～24月齡，高峰年齡為3～12月齡[1]。流行病學顯示，IESS發病率約為2～3/10 000名活產兒[2-3]。其病因復雜，發病機制尚不完全闡明，常用抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）療效欠佳，復發率高，預后差，常遺留有發育落后/智力障礙、孤獨癥譜系障礙等后遺癥。50%～70%的IESS患兒可轉化為其他癲癇發作類型，約18%～50%的患兒發展為Lennox-Gastaut綜合征[4]。對預后影響最大的是病因，其次是高度失律腦電圖、痙攣發作前是否有其他發作類型、起病年齡、治療滯后或治療前痙攣發作病程及治療反應的快慢等[5-7]。因此，治療的目的主要為盡早控制痙攣發作、消除高度失律、糾正發育障礙。
1 IESS的治療現狀
目前國際上公認的IESS一線治療藥物有激素和氨己烯酸（Vigabatrin，VGB），對于非結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）的IESS患兒首選激素治療，對于合并有TSC的患兒則首選VGB[8]。美國專家共識認為治療有效的標準應同時滿足痙攣發作控制至少28d和腦電圖高度失律緩解，否則為無效，無痙攣發作28d后再次出現痙攣發作為復發[9]。有超過1/3的患者對一線治療無效[10]。部分IESS患兒在一線治療失敗后，使用不同機制的另一種一線治療仍可能有效。二線治療藥物有托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、維生素B6等。此外，還有一些新型ASMs也可能有效。對激素、ASMs無效的病例還可采用生酮飲食、手術治療等。
1.1 一線治療
激素包括促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）和糖皮質激素。ACTH又可分為天然制劑和人工制劑，靜脈滴注或肌肉注射給藥；糖皮質激素包括潑尼松龍、潑尼松等，口服給藥。現有證據顯示采用大劑量糖皮質激素和ACTH治療IESS的臨床療效無明顯差異[11-12]，且口服糖皮質激素的不良反應更少、耐受性更好。一項Meta分析顯示，ACTH對腦電圖（Electroencephalogram，EEG）的緩解率較潑尼松龍更具優勢。激素不良反應包括體重增加、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、易感染、胃腸道反應和電解質紊亂等，當停止激素治療時副作用也會逐漸消失[13]。
1.1.1 促腎上腺皮質激素
1958年首次報道ACTH可有效控制痙攣發作和改善腦電圖。ACTH治療IESS的機制尚未完全闡明，已有研究認為癲癇性痙攣發作與下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）分泌增多，提高神經元的興奮性，ACTH則可以通過以下兩種途徑減少CRH的分泌：一是促進類固醇的分泌，通過長、短反饋機制抑制CRH的合成和分泌，二是通過與黑皮質素受體結合，不依賴類固醇直接作用于杏仁核神經元下調CRH的基因表達而抑制CRH翻譯和釋放[14]。
一項研究分析顯示，ACTH療法在治療第28d痙攣控制率為55.5%（111/200），隨訪12個月時痙攣持續控制無復發率為67.6%（75/111）。在接受ACTH治療的第14d，治療前腦電圖無高度失律的患兒在治療的第28d癲癇發作得到控制是治療前有高度失律患兒的2.415倍[15]。這提示了治療后腦電圖高度失律消失可作為IESS短期療效的預測指標。
另一項薈萃分析結果還表明，與合成ACTH間接比較，天然ACTH的痙攣控制及腦電圖高度失律的改善效果更高，痙攣控制和高度失律緩解的絕對危險度降低率分別為39.9%和50.2%[16]。ACTH治療IESS總體有效率為42%～87%[17-19]，不同研究結果差異較大，可能與其基線水平、用藥時間、用藥劑量等不一致有關。治療后復發率約為15%～34%[17，20]。小劑量的ACTH 1～2 U/（kg·d）與大劑量150 U/（m2·d）對電臨床反應的有效性相似，但低劑量引起的副作用更少[16，21]，療程多采用2周。
1.1.2 糖皮質激素
IESS的病理生理學假說，即下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，使神經元興奮性增高，導致癲癇發作[22]。Hancock等[23]首次報道大劑量潑尼松龍60 mg/d可使71%患者控制痙攣，越來越多的試驗顯示，口服大劑量潑尼松龍4 mg/（kg·d）組臨床療效明顯優于小劑量組2 mg/（kg·d），且在6、12個月時控制癲癇性痙攣的有效性與ACTH相似[24-26]，有2/3的EEG高度失律在6周后持續獲得完全緩解。較高濃度的糖皮質激素可以通過長反饋更強地抑制促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌，但同時也抑制ACTH分泌，從而使ACTH對促腎上腺皮質激素釋放激素的短反饋抑制減輕。因此，無法應用長短反饋機制來解釋大劑量糖皮質激素的療效提高，推測糖皮質激素的療效還可能與其抑制IESS免疫炎癥反應機制相關。陳輝等[27]研究發現IESS患兒存在血清白細胞介素-2受體、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質增高，且與病程和發作頻率相關，糖皮質激素治療后可顯著降低，進一步印證了大劑量糖皮質激素的抗炎機制在IESS治療中的重要作用。
潑尼松治療IESS短期發作控制率約為23%～70%[18，28]，復發率約30.77%[17]。復發病例主要集中于控制的半年內[29]。查劍等[30]選擇性地針對潑尼松40 mg/kg治療第1周后痙攣發作未控制的患兒，第2周加量至60 mg/kg，在第2周和療程結束時的痙攣控制有效率為46.67%和60.00%，高于維持原劑量組的31.25%和37.50%，且未增加不良反應。
Kapoor等[31]對比靜脈注射甲潑尼龍（Intravenous methylprednisolone，IVMP）30 mg/（kg·d），連用3 d，然后口服潑尼松龍減量和口服潑尼松龍（Oral prednisolone，OP）4 mg/（kg·d），持續2周，再逐漸減量治療IESS的療效研究顯示，兩組患兒在第14d電臨床緩解率相似，IVMP組達到緩解的時間較短，但IVMP組在6周時的緩解率為45.2%，低于OP的75.9%。睡眠障礙、煩躁和高血壓等不良反應在IVMP組更為常見。OP在療效和持續緩解方面優于IVMP，且不良反應更少。
在一個小型試驗中，口服地塞米松和潑尼松龍對IESS患兒2周后的電臨床緩解效果沒有差異，不良反應情況也相當[32]。
激素治療IESS的療效存在“全或無”現象，達到電臨床完全緩解的病例可以不必長期應用ASMs序貫治療，添加與不添加ASMs組間的復發風險相當[33-34]。復發后再次重復激素治療仍有2/3的病例有效。
1.1.3 氨己烯酸
1983年發現VGB對成年難治性癲癇患者有效且耐受性良好。2009年美國食品藥品管理局批準VGB用于IESS的單藥治療和難治復雜部分性癲癇發作的輔助治療[35]。其抗癲癇作用機制主要為通過抑制γ-氨基丁酸轉氨酶，不可逆地抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的分解，使中樞神經系統中的GABA增加；內源性GABA濃度升高可減輕星形膠質細胞和神經元之間的谷氨酸-谷氨酰胺循環[36]，以及抑制mTOR通路作用[37]。
VGB治療達到痙攣控制的時間要略長于ACTH，但對伴有TSC的IESS，VGB的療效優于激素治療[38-39]。Grinspan等[40]研究表明，對伴TSC的IESS，氨己烯酸組中有13例（62%）患兒癲癇發作得到控制，而ACTH組中2例（40%）患兒癲癇發作控制。
Al-Shehhi等[41]在使用VGB治療IESS的2周后，30.8%的患者達到完全電臨床緩解，初始劑量為50 mg/（kg·d），可逐漸滴定至100～150 mg/（kg·d），再加大劑量則無額外獲益。
一項薈萃分析顯示，VGB引起的視網膜毒性、視野缺損（vigabatrin-induced retinal damage，VGBRD）和VGB相關磁共振成像異常（VGB-associated brain abnormalities on magnetic resonance imaging，VABAM）的風險分別為29%、28%和21%[42]。VGBRD是永久性的，在停藥后持續存在。VGB的平均累積量越大，隨年齡增加，VGBRD發生率越高。6～12個月的VGB療程可能是VGBRD發生的時間窗。Westall等[43]發現，VGB療程為6、12和30個月分別有5%、13%和38%的患兒發生VGBRD。VABAM通常是可逆的，一般在停用VGB 3個月左右消失。目前認為VABAM與年齡小、劑量大、與激素聯合治療有關，尚無年齡較大的兒童和成人發病的報道，其產生的病理生理機制尚不清楚[44-45]。
O'Callaghan等[26]研究顯示，激素聯合VGB治療IESS2周時的痙攣控制率為71.5%高于單用激素組的56.5%，且電-臨床有效率前者為66.5%也高于后者的55.0%，表明不同作用機制的一線藥物聯合治療短期療效高于單藥治療，聯合療法可產生協同效應，達到快速起效的作用。但在治療18個月時并沒有顯示出更好的神經發育和預后[46]。而Knupp等[38]的對34例IESS隨機分成ACTH治療組、VGB治療組和聯合治療組短程療效比較研究顯示，在第14d時ACTH治療組、VGB治療組和聯合治療組分別有9/12（75%）、1/9（11%）、5/13（38%）的患者癲癇發作控制及腦電圖高度失律緩解，但ACTH治療組與聯合治療組間療效并無明顯差異［效應值?27，95%CI（61，14），P=0.33］，由于樣本量太小，可能存在選擇性偏倚。
一項薈萃分析表明，各項研究之間的異質性很高（I2>50%），VGB和激素治療聯合是否優于激素單藥治療，仍需進一步臨床研究驗證[47]。
1.2 二線治療
1.2.1 托吡酯
托吡酯具有多種抗癲癇發作機制：① 阻斷電壓依賴性Na通道；② 增強GABA的抑制活性；③ 通過阻斷KA/AMPA谷氨酸受體，抑制興奮性神經遞質；④ 抑制碳酸酐酶活性。對IESS單藥治療有效率9.7%～25.0%，可以用于IESS的添加治療。Hahn等[48]一項回顧性研究發現VGB治療無效的IESS患兒，托吡酯治療的有效率為20.9%。劑量從小劑量0.5～1.0 mg/（kg·d）開始，逐漸滴定，最大量可達20 mg/（kg·d），小劑量療效不佳時增加劑量可能提高療效。易招師等[33]研究大劑量潑尼松單藥與大劑量潑尼松聯合中劑量托吡酯5 mg/（kg·d）治療IESS療效，在14、49、56和120 d時，兩組療效無明顯差異，大劑量的托吡酯10 mg/（kg·d）是否更有效尚待進一步研究。常見不良反應多為一過性，包括有閉汗、嗜睡、易怒、體重減輕等。
1.2.2 左乙拉西坦
左乙拉西坦主要通過與神經元的突觸囊泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein A2，SV2A）結合，從而抑制突觸囊泡內的神經遞質釋放，阻止神經元間的信號傳導，發揮抗癲癇發作作用[49]。還有研究表明對存在STXBP1基因突變的IESS病例可能效果更好[50]。對于一線治療無效的IESS，且對丙戊酸鈉和唑尼沙胺也無明顯效果的隱源性IESS，采用左乙拉西坦治療有效率為11.11%[34，51]。盛志強等[52]比較了托吡酯與左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療IESS，兩組對控制痙攣發作療效相似，但左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉對改善IESS的智能發育更有益，總體療效優于托吡酯聯合丙戊酸鈉。
1.2.3 丙戊酸鈉
丙戊酸鈉主要通過增加腦內GABA水平，抑制GABA再吸收，增加突觸間GABA的濃度，從而發揮抗癲癇發作作用；此外，丙戊酸鈉可抑制Na+ 通道，減弱T型Ca2+ 電流，降低神經元興奮性[53]。從小劑量5～10 mg/（kg·d）開始，逐漸滴定至30 mg/（kg·d）。Chandra等[54]研究顯示，初診的IESS予以丙戊酸鈉30 mg/（kg·d）單藥治療，有36例（39.6%）初始反應良好，其中在3個月內復發率為19.4%，未發現明顯的不良反應。
1.2.4 唑尼沙胺
唑尼沙胺為磺胺類ASMs，主要通過抑制Na+ 通道和T型Ca2+ 通道，阻滯神經元同步放電和癲癇性活動達到抗癲癇發作作用[55]。一項薈萃分析顯示，唑尼沙胺對IESS的痙攣控制率為21%，腦電圖高度失律緩解率為20.3%[56]。研究顯示大劑量8～35 mg/（kg·d）唑尼沙胺作為初始單藥治療IESS有效率約33%，較小劑量4～13 mg/（kg·d）的有效率25%更高，而不良反應的發生率沒有明顯增加[57]。僅有少數患者出現輕微不良反應，如嗜睡、疲勞、厭食、體重減輕、代謝性酸中毒、胰腺炎、易激惹、腎結石等。而Hussain等[58]的研究則顯示，初始ACTH或氨己烯酸治療失敗的兒童均對唑尼沙胺無明顯反應。但唑尼沙胺作為輔助治療，可協同增強激素治療的療效。
1.2.5 苯二氮卓類藥物
苯二氮卓類藥物包括氯巴占、硝西泮、氯硝西泮、咪達唑侖等，主要通過苯二氮卓類受體介導的GABA/Cl? 離子復合物抑制癲癇放電，毒性小，較安全。有報道在一線療無效的171例IESS采用氯巴占治療，38例（22.2%）完全緩解患者無痙攣時間超過2周。其中有13例最后一次隨訪時仍未出現痙攣，且無需使用其他ASMs，且有10例患者的腦電圖正常，這些患兒最終均成功撤除了所有ASMs。不良反應輕微，最常見的是唾液分泌過多、鎮靜和睡眠障礙[59]。因此，氯巴占可能是一種有效而安全的替代療法。使用劑量為4～12 mg/（kg·d）。
1.3 其他治療藥物
1.3.1 維生素B6
維生素B6（Vitamin B6，Vit B6）作為一種輔酶，在中樞神經系統參與多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、GABA等多種生化代謝過程[60]，在IESS中無Vit B6依賴性癲癇基因變異，但屬于Vit B6反應性者高達10%～30%[61]，在日本應用較為廣泛并推薦為所有IESS的一線治療。Jiao等[61]應用大劑量Vit B6［10 mg·kg/（kg·d）口服或100～200 mg/d靜脈注射］治療30例Vit B6反應性IESS，93%的患者在11 d內癲癇性痙攣得到控制，最遲2個月起效，87%（26/28）的可隨訪病例腦電圖恢復正常。
1.3.2 硫酸鎂
鎂離子是一種NMDA非競爭性拮抗劑，它可以通過拮抗NMDA活性、抑制Ca2+ 流入、降低神經元去極化從而抑制癲癇發作，并可拮抗谷氨酸、天冬氨酸和其他興奮性氨基酸。也參與Na+-K+-ATP酶的調節，穩定細胞膜，減少K+ 外流，從而減少癲癇發作。還可通過抗氧自由基和脂質過氧化的作用，達到保護腦神經元的作用[62]。在人體中，一些研究也證實癲癇患者血清和腦脊液中的鎂離子平均低于正常人群。加入一定量的鎂離子后，癲癇發作可以得以控制。
有研究應用硫酸鎂（Magnesium sulfate，MgSO4）0.25 g/（kg·d）聯合ACTH 2.5 U/（kg·d）治療229例一線治療失敗的IESS患者，48.5%（111/229）達到痙攣緩解，72.1%（165/229）的患者EEG高度失律消失，EEG緩解率高于臨床緩解率[63]。因此，對于一線治療失敗的IESS患者，可以考慮采用MgSO4+ACTH聯合療法。不良反應主要有感染、低鉀血癥等，一般在減慢輸藥速度或停止治療后，副作用逐漸消失。
1.4 新型藥物
1.4.1 褪黑素
褪黑素是一種吲哚胺，在松果體中由色氨酸合成，其合成具有明顯的晝夜節律性，約80%的褪黑素是在夜間生成。自1970年代初就有學者提出了褪黑素的抗驚厥作用[64]。褪黑素可增加大腦中GABA濃度，通過清除自由基降低神經元的興奮性，并可抑制鈣離子內流，減少神經元中一氧化氮的產生，從而降低N-甲基-D-天冬氨酸的興奮作用，達到抗癲癇作用。
Sun等[65]將70例IESS隨機分成2組，在接受ACTH和MgSO4聯合治療基礎上，分別于睡前0.5～1 h服用褪黑素（3 mg）和安慰劑2周，66例完成治療。褪黑素組治療第3d緩解率為51.4%高于安慰劑組的37.1%，第28d緩解率42.9%也高于安慰劑組的28.6%，但組間差異并無統計學意義。兩組均表現出良好的耐受性，褪黑素組的入睡潛伏期縮短了6 min，而安慰劑組增加了3 min。Dell'Isola等[66]也認為褪黑素對睡眠和腦電圖有改善，但癲癇的作用尚不確定，不宜作為常規治療方法。
1.4.2 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是從大麻植物中提取的純天然成分，其抗癲癇作用機制尚未完全明確，目前認為CBD具有多靶位作用機制，通過與大腦神經G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）結合調節神經元興奮性；調節突觸前膜鈣通道減少谷氨酸等興奮性遞質的釋放；調節轉運體從而減少神經遞質的轉運；通過激活G蛋白偶聯腺甘酸A1受體同時具有抑制神經元興奮性和抗炎機制等達到廣譜抗癲癇發作作用[67]。Reyes等[68]研究表明，對一線治療、多種ASMs和生酮飲食無反應的難治性IESS，添加CBD治療，初始劑量為2 mg/（kg·d），逐漸加量，最大50 mg/（kg·d），隨訪6～26個月時，19例（67.8%）IESS的痙攣發作減少了50%以上，且耐受性良好。CBD對于IESS的療效尚待進一步證實，通常僅在其他治療手段無效時作為最后的治療選擇。
1.5 非藥物治療
1.5.1 生酮飲食
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質和其他營養素的飲食療法。KD的抗癲癇作用仍然未完全明確，潛在的機制包括改變大腦能量代謝、調節神經遞質和離子通道、抑制自由基和mTOR通路等[69]。Dressler等[70]對101例新發IESS患兒分別應用KD和ACTH治療，治療28d時無發作率KD組為47%，大劑量ACTH組為48%。EEG恢復正常時間KD是14d，而ACTH為16d，兩組無明顯差異。但復發率ACTH組為43%高于KD的16%。KD副作用通常包括胃腸道反應及血脂血糖代謝異常。約有16%～30%的患者在開始服用KD后會出現血脂異常，KD在6個月內對IESS的耐受性更好。一項回顧性研究發現，對于因CDKL5基因突變影響蛋白激酶基序而導致的ISES患者，KD治療更有效，87.50%有反應，而KCNT1、SLC35A2、PCDH19和STXBP1突變導致的IS患者療效不佳[71]。改良阿特金飲食與經典生酮飲食治療IESS的小樣本比較研究顯示，在4、12周時痙攣控制效果相似，但改良阿特金飲食的耐受性更好，依從性更高[72]。一項KD治療481例IESS多中心回顧性研究顯示治療1年時的痙攣無發作率可達16.8%[73]。
1.5.2 手術
隨著影像技術發展，對于局部性皮質發育不良、代謝異常或各種獲得性結構異常的難治性IESS，可以考慮手術治療。手術方式主要有：① 癲癇病灶切除術：主要適用于局部腦發育異常的患者，如局部皮質發育不良、灰質異位、皮質結節等；② 胼胝體切開術：針對耐藥性癲癇的姑息性手術，當MRI未明確檢測到癲癇病灶或病灶彌漫難以進行切除手術時，可進行此術；③ 迷走神經刺激術：通過刺激神經減少痙攣發作頻率，作為不適合手術患者的輔助治療。較早接受手術的患者可提高癲癇發作率，改善發育預后。一項回顧性病例研究表明，對19例病灶性IESS采用病灶切除術，術后79%（15/19）的病例達到無發作，74%（14/19）的IESS患兒發育結果得到改善，26%（5/19）的發育結果趨于穩定，且復發率低[74]。
1.5.3 病因治療
對于IESS治療，應積極查找病因，特別是可治性遺傳代謝病、已有靶向藥物治療的遺傳性疾病，其病因治療就顯得更為重要。
葡萄糖轉運蛋白1缺乏癥（Glut-1 deficiency syndrome，Glut-1 DS）患者中葡萄糖通過血腦屏障的轉運功能受損，造成腦脊液低糖水平和腦組織能量供應缺乏。丙酮酸脫氫酶復合物缺乏癥（PDHc deficiency，PHD）是一種嚴重的線粒體疾病，乙酰輔酶A生成障礙，進而引起ATP生成不足及乳酸堆積。這兩種相關性IESS，KD治療可提供酮體，繞過代謝缺陷，為大腦提供能源物質，可以緩解癲癇發作，并恢復患者的認知能力。國際生酮飲食研究小組推薦將KD作為Glut-1 DS及PHD的一線療法[75]。
Otsuka等[76]于2010年在IESS中發現突觸融合蛋白結合蛋白1（Syntaxin binding protein1，STXBP1）基因突變，證明STXBPI基因突變可導致IESS。STXBPI基因突變通過損害突觸囊泡的釋放而導致中樞神經傳導功能障礙，從而引起癲癇發作及不同程度的智力障礙等一系列表型。有研究表明，STXBP1相關IESS在接受LEV單藥或聯合治療6個月后，9例患者（75%）的癲癇發作頻率減少了50%以上，其中5例患者癲癇發作得到控制[77]。
電壓門控鈉離子通道1.2（Voltage-gated sodium channel Nav1.2，SCN2A）編碼電壓門控鈉通道Ⅱ型（Nav1.2）蛋白的alpha亞基，SCN2A功能獲得性突變使神經元興奮性增強，導致癲癇發作。對于SCN2A相關性IESS可應用奧卡西平，阻斷電壓敏感鈉離子通道，抑制神經元反復放電和減少突觸對興奮沖動的傳遞，從而抑制大腦神經元過度興奮并控制癲癇發作。Wolff等[78]研究發現SCN2A基因突變中以IESS為表型的約占13%，對于<3月齡患兒，奧卡西平或卡馬西平可減少33.3%的癲癇發作頻率。
Mills等[79]于2006年發現乙醛脫氫酶7家庭成員A1基因為吡哆醇依賴性癲癇（Pyridoxine dependent epilepsy，PDE）的致病基因，PDE是嬰幼兒期起病的難治性癲癇和癲癇性腦病之一，其特征為大劑量吡哆醇治療有效，而常規ASMs無效。臨床表現為新生兒期或嬰兒早期出現難以控制的癲癇發作，發作形式包括局灶性發作、痙攣發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作等。PDE可通過大劑量吡哆醇完全控制癲癇發作，并需要終身維持。嬰兒一般推薦劑量為15～30 mg/（kg·d）。一項隊列研究顯示，在診斷吡哆醇依賴性癲癇后，所有患者均接受吡哆醇單藥治療，最后一次隨訪時，32例（97.0%）患者癲癇發作控制，15例（45.5%）患者的發育正常，17例（51.5%）患者EEG正常，吡哆醇劑量范圍為30～240 mg/d[80]。
TSC是一種常染色體顯性遺傳皮膚神經綜合征，臨床表現多樣，神經系統多表現癲癇發作，以局灶性癲癇和嬰兒痙攣癥最常見。一項多中心研究顯示，約38.9%（720/1852）有IESS[81]。雷帕霉素是1972年從鏈球菌中分離的一種大環內脂類藥物，可通過抑制苔蘚樣纖維出芽和恢復正常的谷氨酸信號，而非通過逆轉已經存在的結構性病灶達到抗癲癇作用[37]，對于TSC相關性IESS不僅有抗癲癇作用，而且有抗癲癇源作用，可用于其癲癇治療和癥狀前治療。一項病例對照研究顯示，患有TSC的嬰兒在癲癇發作前接受西羅莫司治療較在癲癇發作后接受西羅莫司治療顯著降低了所有診斷為IESS的痙攣發作［5/42（11.90%）vs. 73/168（43.45%），P<0.001］，且TSC2亞組IESS發生率從48.86%降至22.73%，使用劑量為0.5～1.5 mg/（m2·d）[82]。因此，早期使用西羅莫司可以降低新發IESS的風險，有效地逆轉或預防TSC的患兒合并IESS的發生。
2 小結
綜上，IESS是一種難治性癲癇性腦病/發育性癲癇性腦病，復發率高，總體預后不良。治療以ACTH、糖皮質激素和VGB作為一線治療，對于非TSC的IESS首選激素治療，對于合并有TSC的IESS則首選VGB，絕大多數有效病例能在治療的最初14 d內起效。從診斷到治療超過一周屬于延誤治療[26]，從起病至治療的時間對療效和發育有明顯影響，提示早期診斷、早期治療的重要性。一線治療無效可以考慮托吡酯、左乙拉西坦、硝西泮、Vit-B6等二線藥物治療。難治性IESS或存在結構異常者可采用KD及手術治療，并積極查找病因，對可治性病因或有靶向治療的遺傳性病因可以針對病因精準治療，可能獲得更好的療效。隨著臨床新型藥物應用經驗的不斷積累，為IESS的治療提供了更多選擇，未來對IESS的治療趨向于針對IESS發病機制和靶向精準治療，預期療效將進一步得到提高。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
嬰兒癲癇性痙攣綜合征（Infantile epileptic spasms syndrome，IESS）屬于2022年國際抗癲癇聯盟最新修訂的綜合征分類術語，以前稱之為嬰兒痙攣癥或West綜合征。IESS是一種年齡依賴性癲癇性腦病，是嬰兒期最常見的癲癇綜合征，其特點是成串或孤立性癲癇性痙攣發作，腦電圖發作間期高度失律或發作期特征性痙攣發作腦電改變，可伴或不伴發育落后或發育停滯。起病于1～24月齡，高峰年齡為3～12月齡[1]。流行病學顯示，IESS發病率約為2～3/10 000名活產兒[2-3]。其病因復雜，發病機制尚不完全闡明，常用抗癲癇發作藥物（Anti-seizure medications，ASMs）療效欠佳，復發率高，預后差，常遺留有發育落后/智力障礙、孤獨癥譜系障礙等后遺癥。50%～70%的IESS患兒可轉化為其他癲癇發作類型，約18%～50%的患兒發展為Lennox-Gastaut綜合征[4]。對預后影響最大的是病因，其次是高度失律腦電圖、痙攣發作前是否有其他發作類型、起病年齡、治療滯后或治療前痙攣發作病程及治療反應的快慢等[5-7]。因此，治療的目的主要為盡早控制痙攣發作、消除高度失律、糾正發育障礙。
1 IESS的治療現狀
目前國際上公認的IESS一線治療藥物有激素和氨己烯酸（Vigabatrin，VGB），對于非結節性硬化（Tuberous sclerosis complex，TSC）的IESS患兒首選激素治療，對于合并有TSC的患兒則首選VGB[8]。美國專家共識認為治療有效的標準應同時滿足痙攣發作控制至少28d和腦電圖高度失律緩解，否則為無效，無痙攣發作28d后再次出現痙攣發作為復發[9]。有超過1/3的患者對一線治療無效[10]。部分IESS患兒在一線治療失敗后，使用不同機制的另一種一線治療仍可能有效。二線治療藥物有托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、維生素B6等。此外，還有一些新型ASMs也可能有效。對激素、ASMs無效的病例還可采用生酮飲食、手術治療等。
1.1 一線治療
激素包括促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）和糖皮質激素。ACTH又可分為天然制劑和人工制劑，靜脈滴注或肌肉注射給藥；糖皮質激素包括潑尼松龍、潑尼松等，口服給藥。現有證據顯示采用大劑量糖皮質激素和ACTH治療IESS的臨床療效無明顯差異[11-12]，且口服糖皮質激素的不良反應更少、耐受性更好。一項Meta分析顯示，ACTH對腦電圖（Electroencephalogram，EEG）的緩解率較潑尼松龍更具優勢。激素不良反應包括體重增加、食欲增加、易激惹、嗜睡、高血壓、易感染、胃腸道反應和電解質紊亂等，當停止激素治療時副作用也會逐漸消失[13]。
1.1.1 促腎上腺皮質激素
1958年首次報道ACTH可有效控制痙攣發作和改善腦電圖。ACTH治療IESS的機制尚未完全闡明，已有研究認為癲癇性痙攣發作與下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）分泌增多，提高神經元的興奮性，ACTH則可以通過以下兩種途徑減少CRH的分泌：一是促進類固醇的分泌，通過長、短反饋機制抑制CRH的合成和分泌，二是通過與黑皮質素受體結合，不依賴類固醇直接作用于杏仁核神經元下調CRH的基因表達而抑制CRH翻譯和釋放[14]。
一項研究分析顯示，ACTH療法在治療第28d痙攣控制率為55.5%（111/200），隨訪12個月時痙攣持續控制無復發率為67.6%（75/111）。在接受ACTH治療的第14d，治療前腦電圖無高度失律的患兒在治療的第28d癲癇發作得到控制是治療前有高度失律患兒的2.415倍[15]。這提示了治療后腦電圖高度失律消失可作為IESS短期療效的預測指標。
另一項薈萃分析結果還表明，與合成ACTH間接比較，天然ACTH的痙攣控制及腦電圖高度失律的改善效果更高，痙攣控制和高度失律緩解的絕對危險度降低率分別為39.9%和50.2%[16]。ACTH治療IESS總體有效率為42%～87%[17-19]，不同研究結果差異較大，可能與其基線水平、用藥時間、用藥劑量等不一致有關。治療后復發率約為15%～34%[17，20]。小劑量的ACTH 1～2 U/（kg·d）與大劑量150 U/（m2·d）對電臨床反應的有效性相似，但低劑量引起的副作用更少[16，21]，療程多采用2周。
1.1.2 糖皮質激素
IESS的病理生理學假說，即下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，使神經元興奮性增高，導致癲癇發作[22]。Hancock等[23]首次報道大劑量潑尼松龍60 mg/d可使71%患者控制痙攣，越來越多的試驗顯示，口服大劑量潑尼松龍4 mg/（kg·d）組臨床療效明顯優于小劑量組2 mg/（kg·d），且在6、12個月時控制癲癇性痙攣的有效性與ACTH相似[24-26]，有2/3的EEG高度失律在6周后持續獲得完全緩解。較高濃度的糖皮質激素可以通過長反饋更強地抑制促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌，但同時也抑制ACTH分泌，從而使ACTH對促腎上腺皮質激素釋放激素的短反饋抑制減輕。因此，無法應用長短反饋機制來解釋大劑量糖皮質激素的療效提高，推測糖皮質激素的療效還可能與其抑制IESS免疫炎癥反應機制相關。陳輝等[27]研究發現IESS患兒存在血清白細胞介素-2受體、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質增高，且與病程和發作頻率相關，糖皮質激素治療后可顯著降低，進一步印證了大劑量糖皮質激素的抗炎機制在IESS治療中的重要作用。
潑尼松治療IESS短期發作控制率約為23%～70%[18，28]，復發率約30.77%[17]。復發病例主要集中于控制的半年內[29]。查劍等[30]選擇性地針對潑尼松40 mg/kg治療第1周后痙攣發作未控制的患兒，第2周加量至60 mg/kg，在第2周和療程結束時的痙攣控制有效率為46.67%和60.00%，高于維持原劑量組的31.25%和37.50%，且未增加不良反應。
Kapoor等[31]對比靜脈注射甲潑尼龍（Intravenous methylprednisolone，IVMP）30 mg/（kg·d），連用3 d，然后口服潑尼松龍減量和口服潑尼松龍（Oral prednisolone，OP）4 mg/（kg·d），持續2周，再逐漸減量治療IESS的療效研究顯示，兩組患兒在第14d電臨床緩解率相似，IVMP組達到緩解的時間較短，但IVMP組在6周時的緩解率為45.2%，低于OP的75.9%。睡眠障礙、煩躁和高血壓等不良反應在IVMP組更為常見。OP在療效和持續緩解方面優于IVMP，且不良反應更少。
在一個小型試驗中，口服地塞米松和潑尼松龍對IESS患兒2周后的電臨床緩解效果沒有差異，不良反應情況也相當[32]。
激素治療IESS的療效存在“全或無”現象，達到電臨床完全緩解的病例可以不必長期應用ASMs序貫治療，添加與不添加ASMs組間的復發風險相當[33-34]。復發后再次重復激素治療仍有2/3的病例有效。
1.1.3 氨己烯酸
1983年發現VGB對成年難治性癲癇患者有效且耐受性良好。2009年美國食品藥品管理局批準VGB用于IESS的單藥治療和難治復雜部分性癲癇發作的輔助治療[35]。其抗癲癇作用機制主要為通過抑制γ-氨基丁酸轉氨酶，不可逆地抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的分解，使中樞神經系統中的GABA增加；內源性GABA濃度升高可減輕星形膠質細胞和神經元之間的谷氨酸-谷氨酰胺循環[36]，以及抑制mTOR通路作用[37]。
VGB治療達到痙攣控制的時間要略長于ACTH，但對伴有TSC的IESS，VGB的療效優于激素治療[38-39]。Grinspan等[40]研究表明，對伴TSC的IESS，氨己烯酸組中有13例（62%）患兒癲癇發作得到控制，而ACTH組中2例（40%）患兒癲癇發作控制。
Al-Shehhi等[41]在使用VGB治療IESS的2周后，30.8%的患者達到完全電臨床緩解，初始劑量為50 mg/（kg·d），可逐漸滴定至100～150 mg/（kg·d），再加大劑量則無額外獲益。
一項薈萃分析顯示，VGB引起的視網膜毒性、視野缺損（vigabatrin-induced retinal damage，VGBRD）和VGB相關磁共振成像異常（VGB-associated brain abnormalities on magnetic resonance imaging，VABAM）的風險分別為29%、28%和21%[42]。VGBRD是永久性的，在停藥后持續存在。VGB的平均累積量越大，隨年齡增加，VGBRD發生率越高。6～12個月的VGB療程可能是VGBRD發生的時間窗。Westall等[43]發現，VGB療程為6、12和30個月分別有5%、13%和38%的患兒發生VGBRD。VABAM通常是可逆的，一般在停用VGB 3個月左右消失。目前認為VABAM與年齡小、劑量大、與激素聯合治療有關，尚無年齡較大的兒童和成人發病的報道，其產生的病理生理機制尚不清楚[44-45]。
O'Callaghan等[26]研究顯示，激素聯合VGB治療IESS2周時的痙攣控制率為71.5%高于單用激素組的56.5%，且電-臨床有效率前者為66.5%也高于后者的55.0%，表明不同作用機制的一線藥物聯合治療短期療效高于單藥治療，聯合療法可產生協同效應，達到快速起效的作用。但在治療18個月時并沒有顯示出更好的神經發育和預后[46]。而Knupp等[38]的對34例IESS隨機分成ACTH治療組、VGB治療組和聯合治療組短程療效比較研究顯示，在第14d時ACTH治療組、VGB治療組和聯合治療組分別有9/12（75%）、1/9（11%）、5/13（38%）的患者癲癇發作控制及腦電圖高度失律緩解，但ACTH治療組與聯合治療組間療效并無明顯差異［效應值?27，95%CI（61，14），P=0.33］，由于樣本量太小，可能存在選擇性偏倚。
一項薈萃分析表明，各項研究之間的異質性很高（I2>50%），VGB和激素治療聯合是否優于激素單藥治療，仍需進一步臨床研究驗證[47]。
1.2 二線治療
1.2.1 托吡酯
托吡酯具有多種抗癲癇發作機制：① 阻斷電壓依賴性Na通道；② 增強GABA的抑制活性；③ 通過阻斷KA/AMPA谷氨酸受體，抑制興奮性神經遞質；④ 抑制碳酸酐酶活性。對IESS單藥治療有效率9.7%～25.0%，可以用于IESS的添加治療。Hahn等[48]一項回顧性研究發現VGB治療無效的IESS患兒，托吡酯治療的有效率為20.9%。劑量從小劑量0.5～1.0 mg/（kg·d）開始，逐漸滴定，最大量可達20 mg/（kg·d），小劑量療效不佳時增加劑量可能提高療效。易招師等[33]研究大劑量潑尼松單藥與大劑量潑尼松聯合中劑量托吡酯5 mg/（kg·d）治療IESS療效，在14、49、56和120 d時，兩組療效無明顯差異，大劑量的托吡酯10 mg/（kg·d）是否更有效尚待進一步研究。常見不良反應多為一過性，包括有閉汗、嗜睡、易怒、體重減輕等。
1.2.2 左乙拉西坦
左乙拉西坦主要通過與神經元的突觸囊泡蛋白2A（Synaptic vesicle protein A2，SV2A）結合，從而抑制突觸囊泡內的神經遞質釋放，阻止神經元間的信號傳導，發揮抗癲癇發作作用[49]。還有研究表明對存在STXBP1基因突變的IESS病例可能效果更好[50]。對于一線治療無效的IESS，且對丙戊酸鈉和唑尼沙胺也無明顯效果的隱源性IESS，采用左乙拉西坦治療有效率為11.11%[34，51]。盛志強等[52]比較了托吡酯與左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療IESS，兩組對控制痙攣發作療效相似，但左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉對改善IESS的智能發育更有益，總體療效優于托吡酯聯合丙戊酸鈉。
1.2.3 丙戊酸鈉
丙戊酸鈉主要通過增加腦內GABA水平，抑制GABA再吸收，增加突觸間GABA的濃度，從而發揮抗癲癇發作作用；此外，丙戊酸鈉可抑制Na+ 通道，減弱T型Ca2+ 電流，降低神經元興奮性[53]。從小劑量5～10 mg/（kg·d）開始，逐漸滴定至30 mg/（kg·d）。Chandra等[54]研究顯示，初診的IESS予以丙戊酸鈉30 mg/（kg·d）單藥治療，有36例（39.6%）初始反應良好，其中在3個月內復發率為19.4%，未發現明顯的不良反應。
1.2.4 唑尼沙胺
唑尼沙胺為磺胺類ASMs，主要通過抑制Na+ 通道和T型Ca2+ 通道，阻滯神經元同步放電和癲癇性活動達到抗癲癇發作作用[55]。一項薈萃分析顯示，唑尼沙胺對IESS的痙攣控制率為21%，腦電圖高度失律緩解率為20.3%[56]。研究顯示大劑量8～35 mg/（kg·d）唑尼沙胺作為初始單藥治療IESS有效率約33%，較小劑量4～13 mg/（kg·d）的有效率25%更高，而不良反應的發生率沒有明顯增加[57]。僅有少數患者出現輕微不良反應，如嗜睡、疲勞、厭食、體重減輕、代謝性酸中毒、胰腺炎、易激惹、腎結石等。而Hussain等[58]的研究則顯示，初始ACTH或氨己烯酸治療失敗的兒童均對唑尼沙胺無明顯反應。但唑尼沙胺作為輔助治療，可協同增強激素治療的療效。
1.2.5 苯二氮卓類藥物
苯二氮卓類藥物包括氯巴占、硝西泮、氯硝西泮、咪達唑侖等，主要通過苯二氮卓類受體介導的GABA/Cl? 離子復合物抑制癲癇放電，毒性小，較安全。有報道在一線療無效的171例IESS采用氯巴占治療，38例（22.2%）完全緩解患者無痙攣時間超過2周。其中有13例最后一次隨訪時仍未出現痙攣，且無需使用其他ASMs，且有10例患者的腦電圖正常，這些患兒最終均成功撤除了所有ASMs。不良反應輕微，最常見的是唾液分泌過多、鎮靜和睡眠障礙[59]。因此，氯巴占可能是一種有效而安全的替代療法。使用劑量為4～12 mg/（kg·d）。
1.3 其他治療藥物
1.3.1 維生素B6
維生素B6（Vitamin B6，Vit B6）作為一種輔酶，在中樞神經系統參與多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸、GABA等多種生化代謝過程[60]，在IESS中無Vit B6依賴性癲癇基因變異，但屬于Vit B6反應性者高達10%～30%[61]，在日本應用較為廣泛并推薦為所有IESS的一線治療。Jiao等[61]應用大劑量Vit B6［10 mg·kg/（kg·d）口服或100～200 mg/d靜脈注射］治療30例Vit B6反應性IESS，93%的患者在11 d內癲癇性痙攣得到控制，最遲2個月起效，87%（26/28）的可隨訪病例腦電圖恢復正常。
1.3.2 硫酸鎂
鎂離子是一種NMDA非競爭性拮抗劑，它可以通過拮抗NMDA活性、抑制Ca2+ 流入、降低神經元去極化從而抑制癲癇發作，并可拮抗谷氨酸、天冬氨酸和其他興奮性氨基酸。也參與Na+-K+-ATP酶的調節，穩定細胞膜，減少K+ 外流，從而減少癲癇發作。還可通過抗氧自由基和脂質過氧化的作用，達到保護腦神經元的作用[62]。在人體中，一些研究也證實癲癇患者血清和腦脊液中的鎂離子平均低于正常人群。加入一定量的鎂離子后，癲癇發作可以得以控制。
有研究應用硫酸鎂（Magnesium sulfate，MgSO4）0.25 g/（kg·d）聯合ACTH 2.5 U/（kg·d）治療229例一線治療失敗的IESS患者，48.5%（111/229）達到痙攣緩解，72.1%（165/229）的患者EEG高度失律消失，EEG緩解率高于臨床緩解率[63]。因此，對于一線治療失敗的IESS患者，可以考慮采用MgSO4+ACTH聯合療法。不良反應主要有感染、低鉀血癥等，一般在減慢輸藥速度或停止治療后，副作用逐漸消失。
1.4 新型藥物
1.4.1 褪黑素
褪黑素是一種吲哚胺，在松果體中由色氨酸合成，其合成具有明顯的晝夜節律性，約80%的褪黑素是在夜間生成。自1970年代初就有學者提出了褪黑素的抗驚厥作用[64]。褪黑素可增加大腦中GABA濃度，通過清除自由基降低神經元的興奮性，并可抑制鈣離子內流，減少神經元中一氧化氮的產生，從而降低N-甲基-D-天冬氨酸的興奮作用，達到抗癲癇作用。
Sun等[65]將70例IESS隨機分成2組，在接受ACTH和MgSO4聯合治療基礎上，分別于睡前0.5～1 h服用褪黑素（3 mg）和安慰劑2周，66例完成治療。褪黑素組治療第3d緩解率為51.4%高于安慰劑組的37.1%，第28d緩解率42.9%也高于安慰劑組的28.6%，但組間差異并無統計學意義。兩組均表現出良好的耐受性，褪黑素組的入睡潛伏期縮短了6 min，而安慰劑組增加了3 min。Dell'Isola等[66]也認為褪黑素對睡眠和腦電圖有改善，但癲癇的作用尚不確定，不宜作為常規治療方法。
1.4.2 大麻二酚
大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是從大麻植物中提取的純天然成分，其抗癲癇作用機制尚未完全明確，目前認為CBD具有多靶位作用機制，通過與大腦神經G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）結合調節神經元興奮性；調節突觸前膜鈣通道減少谷氨酸等興奮性遞質的釋放；調節轉運體從而減少神經遞質的轉運；通過激活G蛋白偶聯腺甘酸A1受體同時具有抑制神經元興奮性和抗炎機制等達到廣譜抗癲癇發作作用[67]。Reyes等[68]研究表明，對一線治療、多種ASMs和生酮飲食無反應的難治性IESS，添加CBD治療，初始劑量為2 mg/（kg·d），逐漸加量，最大50 mg/（kg·d），隨訪6～26個月時，19例（67.8%）IESS的痙攣發作減少了50%以上，且耐受性良好。CBD對于IESS的療效尚待進一步證實，通常僅在其他治療手段無效時作為最后的治療選擇。
1.5 非藥物治療
1.5.1 生酮飲食
生酮飲食（Ketogenic diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質和其他營養素的飲食療法。KD的抗癲癇作用仍然未完全明確，潛在的機制包括改變大腦能量代謝、調節神經遞質和離子通道、抑制自由基和mTOR通路等[69]。Dressler等[70]對101例新發IESS患兒分別應用KD和ACTH治療，治療28d時無發作率KD組為47%，大劑量ACTH組為48%。EEG恢復正常時間KD是14d，而ACTH為16d，兩組無明顯差異。但復發率ACTH組為43%高于KD的16%。KD副作用通常包括胃腸道反應及血脂血糖代謝異常。約有16%～30%的患者在開始服用KD后會出現血脂異常，KD在6個月內對IESS的耐受性更好。一項回顧性研究發現，對于因CDKL5基因突變影響蛋白激酶基序而導致的ISES患者，KD治療更有效，87.50%有反應，而KCNT1、SLC35A2、PCDH19和STXBP1突變導致的IS患者療效不佳[71]。改良阿特金飲食與經典生酮飲食治療IESS的小樣本比較研究顯示，在4、12周時痙攣控制效果相似，但改良阿特金飲食的耐受性更好，依從性更高[72]。一項KD治療481例IESS多中心回顧性研究顯示治療1年時的痙攣無發作率可達16.8%[73]。
1.5.2 手術
隨著影像技術發展，對于局部性皮質發育不良、代謝異常或各種獲得性結構異常的難治性IESS，可以考慮手術治療。手術方式主要有：① 癲癇病灶切除術：主要適用于局部腦發育異常的患者，如局部皮質發育不良、灰質異位、皮質結節等；② 胼胝體切開術：針對耐藥性癲癇的姑息性手術，當MRI未明確檢測到癲癇病灶或病灶彌漫難以進行切除手術時，可進行此術；③ 迷走神經刺激術：通過刺激神經減少痙攣發作頻率，作為不適合手術患者的輔助治療。較早接受手術的患者可提高癲癇發作率，改善發育預后。一項回顧性病例研究表明，對19例病灶性IESS采用病灶切除術，術后79%（15/19）的病例達到無發作，74%（14/19）的IESS患兒發育結果得到改善，26%（5/19）的發育結果趨于穩定，且復發率低[74]。
1.5.3 病因治療
對于IESS治療，應積極查找病因，特別是可治性遺傳代謝病、已有靶向藥物治療的遺傳性疾病，其病因治療就顯得更為重要。
葡萄糖轉運蛋白1缺乏癥（Glut-1 deficiency syndrome，Glut-1 DS）患者中葡萄糖通過血腦屏障的轉運功能受損，造成腦脊液低糖水平和腦組織能量供應缺乏。丙酮酸脫氫酶復合物缺乏癥（PDHc deficiency，PHD）是一種嚴重的線粒體疾病，乙酰輔酶A生成障礙，進而引起ATP生成不足及乳酸堆積。這兩種相關性IESS，KD治療可提供酮體，繞過代謝缺陷，為大腦提供能源物質，可以緩解癲癇發作，并恢復患者的認知能力。國際生酮飲食研究小組推薦將KD作為Glut-1 DS及PHD的一線療法[75]。
Otsuka等[76]于2010年在IESS中發現突觸融合蛋白結合蛋白1（Syntaxin binding protein1，STXBP1）基因突變，證明STXBPI基因突變可導致IESS。STXBPI基因突變通過損害突觸囊泡的釋放而導致中樞神經傳導功能障礙，從而引起癲癇發作及不同程度的智力障礙等一系列表型。有研究表明，STXBP1相關IESS在接受LEV單藥或聯合治療6個月后，9例患者（75%）的癲癇發作頻率減少了50%以上，其中5例患者癲癇發作得到控制[77]。
電壓門控鈉離子通道1.2（Voltage-gated sodium channel Nav1.2，SCN2A）編碼電壓門控鈉通道Ⅱ型（Nav1.2）蛋白的alpha亞基，SCN2A功能獲得性突變使神經元興奮性增強，導致癲癇發作。對于SCN2A相關性IESS可應用奧卡西平，阻斷電壓敏感鈉離子通道，抑制神經元反復放電和減少突觸對興奮沖動的傳遞，從而抑制大腦神經元過度興奮并控制癲癇發作。Wolff等[78]研究發現SCN2A基因突變中以IESS為表型的約占13%，對于<3月齡患兒，奧卡西平或卡馬西平可減少33.3%的癲癇發作頻率。
Mills等[79]于2006年發現乙醛脫氫酶7家庭成員A1基因為吡哆醇依賴性癲癇（Pyridoxine dependent epilepsy，PDE）的致病基因，PDE是嬰幼兒期起病的難治性癲癇和癲癇性腦病之一，其特征為大劑量吡哆醇治療有效，而常規ASMs無效。臨床表現為新生兒期或嬰兒早期出現難以控制的癲癇發作，發作形式包括局灶性發作、痙攣發作、肌陣攣發作、強直陣攣發作、失張力發作等。PDE可通過大劑量吡哆醇完全控制癲癇發作，并需要終身維持。嬰兒一般推薦劑量為15～30 mg/（kg·d）。一項隊列研究顯示，在診斷吡哆醇依賴性癲癇后，所有患者均接受吡哆醇單藥治療，最后一次隨訪時，32例（97.0%）患者癲癇發作控制，15例（45.5%）患者的發育正常，17例（51.5%）患者EEG正常，吡哆醇劑量范圍為30～240 mg/d[80]。
TSC是一種常染色體顯性遺傳皮膚神經綜合征，臨床表現多樣，神經系統多表現癲癇發作，以局灶性癲癇和嬰兒痙攣癥最常見。一項多中心研究顯示，約38.9%（720/1852）有IESS[81]。雷帕霉素是1972年從鏈球菌中分離的一種大環內脂類藥物，可通過抑制苔蘚樣纖維出芽和恢復正常的谷氨酸信號，而非通過逆轉已經存在的結構性病灶達到抗癲癇作用[37]，對于TSC相關性IESS不僅有抗癲癇作用，而且有抗癲癇源作用，可用于其癲癇治療和癥狀前治療。一項病例對照研究顯示，患有TSC的嬰兒在癲癇發作前接受西羅莫司治療較在癲癇發作后接受西羅莫司治療顯著降低了所有診斷為IESS的痙攣發作［5/42（11.90%）vs. 73/168（43.45%），P<0.001］，且TSC2亞組IESS發生率從48.86%降至22.73%，使用劑量為0.5～1.5 mg/（m2·d）[82]。因此，早期使用西羅莫司可以降低新發IESS的風險，有效地逆轉或預防TSC的患兒合并IESS的發生。
2 小結
綜上，IESS是一種難治性癲癇性腦病/發育性癲癇性腦病，復發率高，總體預后不良。治療以ACTH、糖皮質激素和VGB作為一線治療，對于非TSC的IESS首選激素治療，對于合并有TSC的IESS則首選VGB，絕大多數有效病例能在治療的最初14 d內起效。從診斷到治療超過一周屬于延誤治療[26]，從起病至治療的時間對療效和發育有明顯影響，提示早期診斷、早期治療的重要性。一線治療無效可以考慮托吡酯、左乙拉西坦、硝西泮、Vit-B6等二線藥物治療。難治性IESS或存在結構異常者可采用KD及手術治療，并積極查找病因，對可治性病因或有靶向治療的遺傳性病因可以針對病因精準治療，可能獲得更好的療效。隨著臨床新型藥物應用經驗的不斷積累，為IESS的治療提供了更多選擇，未來對IESS的治療趨向于針對IESS發病機制和靶向精準治療，預期療效將進一步得到提高。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。