引用本文： 樊修良, 張凱. 迷走神經電刺激對難治性磁共振陰性癲癇患者療效及預測因素分析. 癲癇雜志, 2024, 10(5): 393-397. doi: 10.7507/2096-0247.202406014 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《癲癇雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
難治性MRI陰性癲癇（MRI-negative refractory epilepsy，MNRE）是一種對常規藥物治療無效的癲癇類型，由于缺乏明確的影像學證據，使得其診斷和治療更加復雜[1-3]。迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）作為一種輔助治療方法，目前已在難治性癲癇患者的治療中得到應用[4，5]，但關于其在難治性MRI陰性癲癇患者中的療效及預測指標的研究較少。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2016年1月—2023年9月實施手術且術后隨訪超過6個月的24例難治性癲癇患者進行分析，其中男13例、女11例；年齡2.5～33歲，平均（14.26±8.39）歲。年齡分布為：<3歲1例（4%），3～6歲6例（25%），7～18歲10例（42%），>18歲7例（29%）。病程2～26年，平均病程9.5年，其中病程>5年的患者17例（71%）。病例均來源于北京天壇醫院、北京豐臺醫院神經外科。該研究獲得北京天壇醫院醫學倫理委員會審核批準（KY2022-016-02），所有患者或監護人知情同意。
1.1.1 納入標準
① 所有患者均經正規抗癲癇發作藥物2種或以上治療超過2年，效果不佳或持續進展加重；② 經術前評估認為不宜行切除性手術，或開顱手術后的癲癇患者；③ 經外科與內科或兒科醫師評估后選出適合VNS手術的患者；④ 術前評估資料中MRI未見明顯與癲癇相關的異常。
1.1.2 排除標準
① 未規律服用抗癲癇發作藥物達到最佳藥物治療劑量者；② 不能簽署知情同意書或無法配合檢查、手術及隨訪；③ 雙側迷走神經損傷或切斷史；④ 植入部位存在局部感染；⑤ 特異性排異體質，不能耐受異物植入；⑥ 全身一般情況差不能耐受手術。
1.2 手術過程
患者接受氣管插管全麻后行左側迷走神經刺激術。患者全麻后取仰臥位，肩下墊枕，頭后仰至頸部充分展開，頭向右偏轉30°～45°，左上肢伸直或略外展暴露腋前術野。常規碘酒酒精消毒，鋪無菌手術巾。取左頸部橫切口，依次切開皮膚、皮下至胸鎖乳突肌，沿胸鎖乳突肌前緣向外下鈍性分離，尋找頸動脈鞘，鈍性分開頸動脈鞘，暴露迷走神經，仔細分離迷走神經表面鞘膜，游離迷走神經3cm，將電極固定裝置及電極正負極依次纏繞于迷走神經表面，充分固定后，將電極延長線盤繞固定于皮下，逐層縫合切口處肌肉及頸深筋膜。同時左側胸部鎖骨下皮膚切開，形成皮下間隙，止血并紗布填塞。向頸部切口用探條制作皮下隧道，將刺激器連接線通過皮下隧道，然后將延伸線與刺激器連接、固定，將刺激器植入胸部鎖骨下皮下間隙，并固定于皮下，逐層縫合頸部及鎖骨下皮膚切口。
1.3 程控流程
術后2周開機，開機參數設定為：電流0.2 mA，脈寬500 μs，頻率30 Hz，刺激時間30 s，間歇時間5分鐘，磁石輸出電流為0.4 mA；術后6個月內每個月程控 1次，每次電流增加0.2～0.3 mA，之后每1～3個月程控 1次，最大電流一般不超過3.0 mA。
1.4 分析方法
根據VNS的療效將患者分為有效組（癲癇發作頻率減少≥50%）和無效組（癲癇發作頻率減少<50%）兩個亞組。進一步分析VNS術前臨床數據和療效的關系，篩選VNS療效的潛在預測指標。所有的統計分析使用SPSS軟件進行，采用均值±標準差（
±s）描述正態分布的連續變量，用中位數（四分位數區間，IQR）描述非正態分布的連續變量。分類變量被表示為頻率。在單變量分析中，非正態分布的連續變量采用Mann-Whitney U檢驗，正態分布的連續變量采用獨立t檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。然后將單變量分析中P<0.05的變量輸入Logistic回歸模型進一步分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇發作控制隨訪結果
共納入24例經迷走神經刺激治療的難治性MRI陰性癲癇患者，患者平均年齡為（14.26±8.39）歲。平均隨訪時間為（42.08±5.03）個月，研究結果顯示： VNS治療后癲癇發作頻率減少50%以上的患者占37.5%；8.3%的患者在VNS治療后實現無癲癇發作；按Mchugh分級[6]：Ⅰ級6例、Ⅱ級 2例、Ⅲ級6 例、 Ⅴ級10例（表1）。
表1
術后Mchugh療效分級
2.2 VNS治療癲癇有效性預測因素
2.2.1 單因素分析
單因素分析結果顯示，術前癲癇發作頻率和發作間期電類型與VNS療效顯著相關（P<0.05）。具體而言，術前癲癇發作頻率低于100次/月的患者（13例）中，應答組有7例、無應答組有6例；而發作頻率高于100次/月的患者（11例）中，應答組僅1例、無應答組10例，差異顯著（P=
進一步分析其他臨床變量，結果顯示性別、VNS植入年齡、病程、病因、發作類型及術前抗癲癇發作藥物種類等因素與VNS療效無顯著相關（P>0.05）。但是應答組的平均年齡為18.75歲，無應答組為12.02歲，差異無統計學意義（P=
表2
癲癇療效單因素分析
2.2.2 多因素回歸分析
多因素回歸分析進一步確認了每月癲癇發作頻率和發作間期電類型是VNS療效的獨立預測指標。每月癲癇發作頻率≥100次的患者對VNS治療反應較差，其OR值為
表3
癲癇療效多因素Logistic回歸分析
3 討論
迷走神經刺激VNS療法在癲癇治療中已經被證明是一種有效的輔助手段。通過電刺激迷走神經，VNS能夠減少癲癇發作的頻率和嚴重程度，并且改善患者認知[7-9]。雖然它可能不是所有患者的理想選擇，但對于那些對藥物治療無效或無法耐受的患者來說，VNS提供了一種有用的替代方法。MRI陰性癲癇患者指在腦部MRI檢查中未發現明確的結構性病變的癲癇患者。此類患者的病因往往較為復雜，可能涉及微小病理改變或功能性異常，傳統影像學檢查難以檢測到[10-12]。對于這些患者，VNS療法的應用尤為重要，因為其難治性特征使得其他治療手段的效果有限。本研究專門針對MRI陰性難治性癲癇患者，結果顯示，盡管缺乏明確的影像學異常，本組病例37.5%的患者在VNS治療后癲癇發作頻率減少50%以上；進一步支持了VNS在難治性癲癇患者中的有效性。此外，8.3%的患者在VNS治療后實現了無癲癇發作，雖然比例不高，但對這些患者的生活質量改善顯著。這些結果與其他研究的發現一致（22.0%～74.3%）[4，13]，這表明VNS在這類患者中的有效性，不受影像學結果的限制。VNS作為一種姑息性治療方法，能夠為部分難治性癲癇患者提供顯著的臨床獲益。
VNS治療能否成功，離不開術前評估和病例選擇。本研究發現，某些術前臨床特征，如癲癇發作頻率和發作間期電類型，與VNS的療效顯著相關。這些發現為臨床醫生在選擇VNS治療的適用患者時提供了重要參考。
廣泛性間期癇樣放電（Generalized interictal epileptiform discharges，IEDs）通常與更廣泛的神經網絡異常相關，可能反映了更復雜的病理生理機制。在本研究中，存在廣泛性IEDs的患者在VNS治療中的應答率較低，僅有1例患者顯示治療效果，而無應答組中有10例患者存在廣泛性IEDs。相較之下，術前腦電圖中存在局灶性IEDs的患者在VNS治療中的應答率較高。本研究中，存在局灶性IEDs的患者中，有7例顯示出良好的治療效果，而無應答組中僅有6例患者存在局灶性IEDs。多因素回歸分析顯示，局灶性IEDs是VNS療效較好的獨立預測因素［OR = 11.67，95%CI （ 1.542，247.8），P=
影響VNS療效的重要因素還有術前癲癇發作頻率。本研究發現，每月癲癇發作頻率較低（<100次/月）的患者在VNS治療中的應答率顯著較高（P=
既往研究發現接受植入手術年齡和病史長短是預測術后效果的重要因素[16]。手術時年齡越小，患病病程更短的患者，術后獲得較好治療效果幾率更大。而本研究中應答組與無應答組在平均年齡、平均病程方面的差異無統計學意義（P>0.05），這與既往研究結果有所不同。可能是樣本量較小導致統計結果的偏差。此外，納入的患者全部為MRI陰性難治性癲癇患者，這一特定群體的特征可能不同于其他癲癇患者。MRI陰性患者的病因往往更加復雜且難以通過常規影像學手段檢測，可能存在一些獨特的病理生理機制，影響了VNS療效。
未來的研究應進一步探索VNS治療難治性癲癇的機制，并評估更多潛在的臨床預測指標，如基因變異、神經網絡功能異常等。此外，開發更為精準的術前評估工具，有助于篩選適合VNS治療的患者，提高療效預測的準確性。同時，研究還應關注VNS治療的長期效果和潛在不良反應，以優化治療方案，提升患者的整體預后。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
難治性MRI陰性癲癇（MRI-negative refractory epilepsy，MNRE）是一種對常規藥物治療無效的癲癇類型，由于缺乏明確的影像學證據，使得其診斷和治療更加復雜[1-3]。迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）作為一種輔助治療方法，目前已在難治性癲癇患者的治療中得到應用[4，5]，但關于其在難治性MRI陰性癲癇患者中的療效及預測指標的研究較少。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選取2016年1月—2023年9月實施手術且術后隨訪超過6個月的24例難治性癲癇患者進行分析，其中男13例、女11例；年齡2.5～33歲，平均（14.26±8.39）歲。年齡分布為：<3歲1例（4%），3～6歲6例（25%），7～18歲10例（42%），>18歲7例（29%）。病程2～26年，平均病程9.5年，其中病程>5年的患者17例（71%）。病例均來源于北京天壇醫院、北京豐臺醫院神經外科。該研究獲得北京天壇醫院醫學倫理委員會審核批準（KY2022-016-02），所有患者或監護人知情同意。
1.1.1 納入標準
① 所有患者均經正規抗癲癇發作藥物2種或以上治療超過2年，效果不佳或持續進展加重；② 經術前評估認為不宜行切除性手術，或開顱手術后的癲癇患者；③ 經外科與內科或兒科醫師評估后選出適合VNS手術的患者；④ 術前評估資料中MRI未見明顯與癲癇相關的異常。
1.1.2 排除標準
① 未規律服用抗癲癇發作藥物達到最佳藥物治療劑量者；② 不能簽署知情同意書或無法配合檢查、手術及隨訪；③ 雙側迷走神經損傷或切斷史；④ 植入部位存在局部感染；⑤ 特異性排異體質，不能耐受異物植入；⑥ 全身一般情況差不能耐受手術。
1.2 手術過程
患者接受氣管插管全麻后行左側迷走神經刺激術。患者全麻后取仰臥位，肩下墊枕，頭后仰至頸部充分展開，頭向右偏轉30°～45°，左上肢伸直或略外展暴露腋前術野。常規碘酒酒精消毒，鋪無菌手術巾。取左頸部橫切口，依次切開皮膚、皮下至胸鎖乳突肌，沿胸鎖乳突肌前緣向外下鈍性分離，尋找頸動脈鞘，鈍性分開頸動脈鞘，暴露迷走神經，仔細分離迷走神經表面鞘膜，游離迷走神經3cm，將電極固定裝置及電極正負極依次纏繞于迷走神經表面，充分固定后，將電極延長線盤繞固定于皮下，逐層縫合切口處肌肉及頸深筋膜。同時左側胸部鎖骨下皮膚切開，形成皮下間隙，止血并紗布填塞。向頸部切口用探條制作皮下隧道，將刺激器連接線通過皮下隧道，然后將延伸線與刺激器連接、固定，將刺激器植入胸部鎖骨下皮下間隙，并固定于皮下，逐層縫合頸部及鎖骨下皮膚切口。
1.3 程控流程
術后2周開機，開機參數設定為：電流0.2 mA，脈寬500 μs，頻率30 Hz，刺激時間30 s，間歇時間5分鐘，磁石輸出電流為0.4 mA；術后6個月內每個月程控 1次，每次電流增加0.2～0.3 mA，之后每1～3個月程控 1次，最大電流一般不超過3.0 mA。
1.4 分析方法
根據VNS的療效將患者分為有效組（癲癇發作頻率減少≥50%）和無效組（癲癇發作頻率減少<50%）兩個亞組。進一步分析VNS術前臨床數據和療效的關系，篩選VNS療效的潛在預測指標。所有的統計分析使用SPSS軟件進行，采用均值±標準差（±s）描述正態分布的連續變量，用中位數（四分位數區間，IQR）描述非正態分布的連續變量。分類變量被表示為頻率。在單變量分析中，非正態分布的連續變量采用Mann-Whitney U檢驗，正態分布的連續變量采用獨立t檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。然后將單變量分析中P<0.05的變量輸入Logistic回歸模型進一步分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 癲癇發作控制隨訪結果
共納入24例經迷走神經刺激治療的難治性MRI陰性癲癇患者，患者平均年齡為（14.26±8.39）歲。平均隨訪時間為（42.08±5.03）個月，研究結果顯示： VNS治療后癲癇發作頻率減少50%以上的患者占37.5%；8.3%的患者在VNS治療后實現無癲癇發作；按Mchugh分級[6]：Ⅰ級6例、Ⅱ級 2例、Ⅲ級6 例、 Ⅴ級10例（表1）。
表1
術后Mchugh療效分級
2.2 VNS治療癲癇有效性預測因素
2.2.1 單因素分析
單因素分析結果顯示，術前癲癇發作頻率和發作間期電類型與VNS療效顯著相關（P<0.05）。具體而言，術前癲癇發作頻率低于100次/月的患者（13例）中，應答組有7例、無應答組有6例；而發作頻率高于100次/月的患者（11例）中，應答組僅1例、無應答組10例，差異顯著（P=
進一步分析其他臨床變量，結果顯示性別、VNS植入年齡、病程、病因、發作類型及術前抗癲癇發作藥物種類等因素與VNS療效無顯著相關（P>0.05）。但是應答組的平均年齡為18.75歲，無應答組為12.02歲，差異無統計學意義（P=
表2
癲癇療效單因素分析
2.2.2 多因素回歸分析
多因素回歸分析進一步確認了每月癲癇發作頻率和發作間期電類型是VNS療效的獨立預測指標。每月癲癇發作頻率≥100次的患者對VNS治療反應較差，其OR值為
表3
癲癇療效多因素Logistic回歸分析
3 討論
迷走神經刺激VNS療法在癲癇治療中已經被證明是一種有效的輔助手段。通過電刺激迷走神經，VNS能夠減少癲癇發作的頻率和嚴重程度，并且改善患者認知[7-9]。雖然它可能不是所有患者的理想選擇，但對于那些對藥物治療無效或無法耐受的患者來說，VNS提供了一種有用的替代方法。MRI陰性癲癇患者指在腦部MRI檢查中未發現明確的結構性病變的癲癇患者。此類患者的病因往往較為復雜，可能涉及微小病理改變或功能性異常，傳統影像學檢查難以檢測到[10-12]。對于這些患者，VNS療法的應用尤為重要，因為其難治性特征使得其他治療手段的效果有限。本研究專門針對MRI陰性難治性癲癇患者，結果顯示，盡管缺乏明確的影像學異常，本組病例37.5%的患者在VNS治療后癲癇發作頻率減少50%以上；進一步支持了VNS在難治性癲癇患者中的有效性。此外，8.3%的患者在VNS治療后實現了無癲癇發作，雖然比例不高，但對這些患者的生活質量改善顯著。這些結果與其他研究的發現一致（22.0%～74.3%）[4，13]，這表明VNS在這類患者中的有效性，不受影像學結果的限制。VNS作為一種姑息性治療方法，能夠為部分難治性癲癇患者提供顯著的臨床獲益。
VNS治療能否成功，離不開術前評估和病例選擇。本研究發現，某些術前臨床特征，如癲癇發作頻率和發作間期電類型，與VNS的療效顯著相關。這些發現為臨床醫生在選擇VNS治療的適用患者時提供了重要參考。
廣泛性間期癇樣放電（Generalized interictal epileptiform discharges，IEDs）通常與更廣泛的神經網絡異常相關，可能反映了更復雜的病理生理機制。在本研究中，存在廣泛性IEDs的患者在VNS治療中的應答率較低，僅有1例患者顯示治療效果，而無應答組中有10例患者存在廣泛性IEDs。相較之下，術前腦電圖中存在局灶性IEDs的患者在VNS治療中的應答率較高。本研究中，存在局灶性IEDs的患者中，有7例顯示出良好的治療效果，而無應答組中僅有6例患者存在局灶性IEDs。多因素回歸分析顯示，局灶性IEDs是VNS療效較好的獨立預測因素［OR = 11.67，95%CI （ 1.542，247.8），P=
影響VNS療效的重要因素還有術前癲癇發作頻率。本研究發現，每月癲癇發作頻率較低（<100次/月）的患者在VNS治療中的應答率顯著較高（P=
既往研究發現接受植入手術年齡和病史長短是預測術后效果的重要因素[16]。手術時年齡越小，患病病程更短的患者，術后獲得較好治療效果幾率更大。而本研究中應答組與無應答組在平均年齡、平均病程方面的差異無統計學意義（P>0.05），這與既往研究結果有所不同。可能是樣本量較小導致統計結果的偏差。此外，納入的患者全部為MRI陰性難治性癲癇患者，這一特定群體的特征可能不同于其他癲癇患者。MRI陰性患者的病因往往更加復雜且難以通過常規影像學手段檢測，可能存在一些獨特的病理生理機制，影響了VNS療效。
未來的研究應進一步探索VNS治療難治性癲癇的機制，并評估更多潛在的臨床預測指標，如基因變異、神經網絡功能異常等。此外，開發更為精準的術前評估工具，有助于篩選適合VNS治療的患者，提高療效預測的準確性。同時，研究還應關注VNS治療的長期效果和潛在不良反應，以優化治療方案，提升患者的整體預后。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
